Características epidemiológicas y etiológicas de la enfermedad de manos, pies y boca antes y después de la introducción de vacunas contra el enterovirus 71 en Sichuan, China: Un estudio retrospectivo de 6 años
La enfermedad de manos, pies y boca (EMPB) sigue siendo un problema de salud pública importante en China, especialmente en niños menores de cinco años. Caracterizada por su distribución global y asociación con enterovirus (EV), la EMPB es causada principalmente por el enterovirus 71 (EV-71) y el coxsackievirus A16 (CV-A16), siendo el EV-71 vinculado a complicaciones neurológicas graves y muertes. En 2015, China introdujo tres vacunas monovalentes inactivadas contra EV-71, que demostraron alta eficacia contra la EMPB asociada a EV-71, pero sin protección cruzada contra otros serotipos. Este estudio analizó retrospectivamente (2014–2019) la provincia de Sichuan para evaluar los cambios epidemiológicos y etiológicos tras la vacunación.
Tendencias epidemiológicas e impacto de la vacunación contra EV-71
Entre 2014 y 2019, Sichuan reportó 565.408 casos probables de EMPB, con una incidencia anual promedio de 114,3 por 100.000 habitantes. Se observó un patrón bianual de brotes, con peaks en años pares (2014, 2016, 2018). La mayor incidencia ocurrió en 2018 (164,6 por 100.000), coincidiendo con mayor circulación de serotipos no EV-71. Tras la vacunación en 2016, la proporción de casos por EV-71 disminuyó del 27,5% (2014–2017) al 2,9% en 2018 y 4,6% en 2019. En cambio, otros enterovirus («otros EV») aumentaron al 66,3% de casos confirmados posvacunación (2017–2019), alcanzando 80,1% en 2018.
La vacunación redujo resultados graves. Entre 44.022 casos confirmados, el EV-71 causó el 14,0% de las infecciones, pero el 58,3% de los casos graves (585/1.003) y las 23 muertes registradas. Tras la vacunación, la proporción de casos graves disminuyó alineándose con la reducción de EV-71.
Patrones estacionales y brotes inusuales
La EMPB en Sichuan mostró picos bimestrales: principal entre abril y junio, y secundario en noviembre. Sin embargo, 2018 presentó un único pico epidémico en julio-agosto, coincidiendo con un aumento atípico de «otros EV» (especialmente CV-A6 y CV-A10) y temperaturas elevadas. Esto sugiere interacciones entre factores climáticos y dinámicas virales, aunque sin confirmación causal directa.
Cambios etiológicos y diversidad genética
Entre 73.370 casos probables analizados por RT-PCR, 44.022 (59,5%) fueron positivos para EV. Posvacunación:
- EV-71: Prevalencia reducida del 27,5% (2014–2015) al 4,6% (2019).
- CV-A16: Mantuvo estabilidad (26,5% de casos).
- Otros EV: Aumentaron del 59,5% al 80,1%, identificándose 16 serotipos (CV-A6, CV-A10, CV-A4, E-11, E-30).
La caracterización genética de 1.153 secuencias (907 VP1, 246 VP4) reveló:
- EV-71: Todas las cepas pertenecieron al subgenotipo C4a, agrupándose con variantes chinas.
- CV-A16: Dos subtipos, B1a (20%) y B1b (80%), circularon simultáneamente.
- CV-A6: Dominado por el subgenotipo D3.
- CV-A10: Predominio del genotipo C.
- CV-A4: Subgenotipo D2 más frecuente.
El análisis Bayesian Skyline Plot (BSP) mostró cambios poblacionales posvacunación:
- EV-71 (C4a): Crecimiento poblacional rápido en 2017, sugiriendo mutaciones adaptativas bajo presión selectiva.
- CV-A16 (B1b): Expansión significativa tras 2016.
- CV-A6 (D3): Aumento continuo (2016–2019).
- CV-A10 (C): Dos fases de expansión en 2018 y 2019.
Implicaciones de la sustitución de serotipos y dinámicas evolutivas
La reducción de EV-71 resalta el éxito de la vacunación, pero el aumento de otros serotipos evidencia desafíos. CV-A16 mantuvo estabilidad, mientras CV-A6 y CV-A10 emergieron como patógenos predominantes, asociados a manifestaciones graves. La diversidad genética y evolución rápida sugieren adaptación viral y riesgo de sustitución de serotipos.
Los análisis filogenéticos confirmaron que las cepas de Sichuan se agruparon con variantes nacionales, sin linajes locales únicos. La persistencia de múltiples serotipos subraya la necesidad de vacunas multivalentes que incluyan CV-A16, CV-A6 y CV-A10.
Metodología
El estudio utilizó datos del Programa Nacional de Vigilancia de Enfermedades Infecciosas de China. Los casos probables se definieron según pautas nacionales, confirmados mediante RT-PCR. El ARN viral se extrajo con kits QIAamp (Qiagen), y las regiones VP1/VP4 se amplificaron usando protocolos estandarizados. Los análisis filogenéticos emplearon BioEdit, BLAST y BEAST. Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, usando pruebas chi-cuadrado de Pearson.
Limitaciones
El diseño retrospectivo y la dependencia de datos de vigilancia rutinaria introdujeron sesgo de selección (solo 13,0% de casos probables analizados por RT-PCR). La secuenciación se limitó al 7,8% de casos confirmados, posiblemente subestimando serotipos raros. Factores climáticos y socioeconómicos no fueron explorados exhaustivamente.
Conclusión
Este estudio de seis años evidencia la epidemiología cambiante de la EMPB en Sichuan. La vacunación contra EV-71 redujo casos graves y muertes, pero no la incidencia general debido al ascenso de otros serotipos. La vigilancia molecular continua es crucial para monitorear evolución viral y sustitución de serotipos. Estos hallazgos destacan la urgencia de vacunas multivalentes y estrategias integrales de prevención.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001632