Características Clinico-Neuropatológicas de las Mutaciones del Gen de la Isocitrato Deshidrogenasa 2 en Gliomas de Bajo Grado
Los gliomas difusos son el tipo más común y variablemente agresivo de tumor cerebral primario. Las mutaciones en los genes de la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) e IDH2 se han identificado en una gran proporción de astrocitomas difusos, oligodendrogliomas y glioblastomas secundarios. Los pacientes con tumores que presentan estas mutaciones generalmente tienen mejores resultados que aquellos con genes IDH de tipo salvaje. El estado del gen IDH se ha aceptado como un factor importante para el diagnóstico integrado y el pronóstico de los gliomas difusos en la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para tumores del sistema nervioso central. La mutación p.R132H en IDH1 es la más frecuente entre todos los gliomas con mutaciones en IDH. En contraste, las mutaciones en el gen IDH2, así como sus características patológicas asociadas y otras alteraciones genéticas en gliomas difusos, se detectan con menor frecuencia y han sido relativamente menos estudiadas.
Para determinar las características patológicas, genéticas y los cursos clínicos de los gliomas difusos con mutaciones en IDH2, se realizó un estudio en 238 gliomas de bajo grado en pacientes adultos. El estudio utilizó secuenciación de Sanger para detectar mutaciones en el codón 132 de IDH1 y el codón 172 de IDH2. Otros marcadores moleculares, como p53, alfa-talasemia con retraso mental ligado al X (ATRX), la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), mutaciones Lys-27-Met en genes de histona 3 (H3K27M) y la metilación del promotor de O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT), también se evaluaron para identificar su relación con mutaciones en IDH2.
Características Clínicas de los Gliomas Difusos con Mutaciones en IDH2
Entre los 238 pacientes adultos con gliomas de bajo grado, 169 (71%) presentaron mutaciones en IDH, incluyendo 157 (66%) con mutaciones en IDH1 y 12 (5%) en IDH2. Las características de estos 12 pacientes con mutaciones en IDH2 se resumen en la Tabla 1. Siete pacientes eran hombres y cinco mujeres. La edad al diagnóstico varió entre 26 y 75 años, con una mediana de 44,5 años y un promedio de 42,7 años. Los síntomas iniciales comunes incluyeron convulsiones y cefaleas. Once casos se localizaron en el lóbulo frontal y uno en el parietal.
Características Patológicas y Moleculares de los Gliomas con Mutaciones en IDH2
Entre los 12 gliomas con mutaciones en IDH2, el diagnóstico histológico inicial fue oligodendroglioma (grado II) en ocho pacientes, oligodendroglioma anaplásico (grado III) en tres y astrocitoma anaplásico en uno. Los tumores histológicamente de bajo grado (grado II) fueron más frecuentes que los de alto grado (grado III).
Diez pacientes presentaron la mutación IDH2 R172K (c.515G>A), uno la IDH2 R172W (c.514A>T) y otro la IDH2 R172S (c.516G>T) (Figura 1). Las mutaciones en IDH2 se asociaron frecuentemente con mutaciones en el promotor de TERT (9/12; cuatro con mutación C228T y cinco con C250T) y co-deleción 1p/19q (11/12), y se correlacionaron negativamente con la pérdida de expresión de ATRX (2/12) y sobreexpresión de p53 (2/12). Un paciente de 75 años con astrocitoma anaplásico presentó la mutación IDH2 R172S, además de pérdida de ATRX y sobreexpresión de p53. Ningún glioma con mutación en IDH2 fue positivo para H3K27M. Entre diez pacientes evaluados para metilación del promotor de MGMT, nueve mostraron metilación (Figura 2).
Mutaciones en IDH2 y Pronóstico
Los datos de supervivencia estuvieron disponibles para 214 pacientes. El análisis de Kaplan-Meier mostró una supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) significativamente mayores en pacientes con mutaciones en IDH que en aquellos con tumores IDH salvaje (prueba de log-rank: SLP, P = 0,049; SG, P < 0,001). La mediana de SLP y SG en pacientes con IDH salvaje fue de 45 y 83 meses, respectivamente, mientras que la SLP en pacientes con mutaciones en IDH2 fue de 96 meses, y solo un paciente falleció (a los 18 meses del diagnóstico). No hubo diferencias significativas entre pacientes con mutaciones en IDH1 e IDH2 (log-rank: SLP, P = 0,575; SG, P = 0,773) (Figura 3).
Discusión
Las mutaciones en IDH1/IDH2 son frecuentes en gliomas difusos y esenciales para su diagnóstico integrado. Mientras IDH1 se localiza en el citoplasma, IDH2 participa en el ciclo de Krebs en mitocondrias. La mutación IDH1 R132H es la más común (>90%), mientras que las mutaciones en IDH2 son raras (3%-5%) y su rol funcional es menos claro. Estudios bioquímicos sugieren que las mutaciones en IDH1 e IDH2 difieren en la producción de D-2-hidroxiglutarato, lo que podría impactar diferentes vías celulares.
En este estudio, el 5% de los pacientes presentaron mutaciones en IDH2, principalmente R172K (83,3%), asociadas con oligodendrogliomas y co-deleción 1p/19q. La mayoría de los casos (11/12) cumplieron los criterios de oligodendroglioma u oligodendroglioma anaplásico según la OMS 2016. Un caso excepcional, con astrocitoma anaplásico y mutaciones en ATRX/TP53, sugiere una posible superposición diagnóstica. Las mutaciones en IDH2 también se asociaron con mutaciones en TERT y metilación de MGMT, factores relacionados con mejor respuesta a terapias y pronóstico.
Aunque los pacientes con mutaciones en IDH2 mostraron mayor SLP y SG que aquellos con IDH salvaje, no hubo diferencias significativas entre IDH1 e IDH2, posiblemente por el tamaño reducido de la cohorte. Estudios futuros deberán explorar las implicaciones metabólicas y pronósticas específicas de las mutaciones en IDH2.
En conclusión, las mutaciones en IDH2 predominan en oligodendrogliomas y se asocian con características moleculares distintivas y mejor pronóstico. Su evaluación rutinaria podría refinar el diagnóstico y manejo terapéutico de estos tumores.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000565