Características Clínicas y Genéticas de la Polineuropatía Amiloidótica Familiar Relacionada con Transtiretina en China
La polineuropatía amiloidótica familiar relacionada con transtiretina (PAF-TTR) es un trastorno autosómico dominante, potencialmente mortal y tratable, causado por mutaciones en el gen de la transtiretina (TTR). Esta condición se caracteriza por el depósito de amiloide en nervios periféricos y órganos principales, incluidos el corazón, los riñones y los ojos. A nivel global, se han identificado más de 130 mutaciones en TTR, siendo p.Val30Met la más común en países endémicos. La PAF-TTR se ha reportado en 29 países, incluyendo varios en Europa, Estados Unidos, Japón, China e India. Si bien las características clínicas y genéticas de la PAF-TTR están bien documentadas en Europa y Japón, existe una necesidad de mayor investigación en China. Este estudio describe las características clínicas y genéticas de ocho familias chinas con PAF-TTR, aportando información valiosa sobre la presentación y el panorama genético de la enfermedad en esta población.
Diseño del Estudio y Metodología
Se reclutaron 396 familias no relacionadas con neuropatía periférica hereditaria (NPH) del Departamento de Neurología del Tercer Hospital Xiangya y del Hospital Xiangya entre 2006 y 2019. Todos los pacientes fueron evaluados por dos neurólogos experimentados y cumplieron los criterios diagnósticos de NPH. El ADN genómico se extrajo de sangre periférica mediante métodos de fenol-cloroformo, y las mutaciones en TTR se analizaron mediante secuenciación Sanger. Los cambios de aminoácidos en TTR se numeraron según la secuencia de la proteína madura, excluyendo la secuencia señal de 20 aminoácidos. La gravedad de la PAF-TTR se evaluó mediante la puntuación de deterioro neuropático (NIS). Se obtuvo consentimiento informado de todos los participantes, y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Tercer Hospital Xiangya de la Universidad Central del Sur.
Hallazgos Genéticos
Se identificaron cinco mutaciones en TTR en ocho familias no relacionadas con NPH, que abarcaban 15 pacientes sintomáticos y siete individuos presintomáticos. Las mutaciones incluyeron c.112G>A (p.Asp18Asn), c.161G>C (p.Arg34Thr), c.165G>C (p.Lys35Asn), c.200G>A (p.Gly47Glu) y c.349G>T (p.Ala97Ser). Destacan c.112G>A y c.161G>C, reportadas por primera vez en la población china. La mutación c.112G>A se asoció con neuropatía periférica y miocardiopatía, mientras que c.161G>C se vinculó a neuropatía periférica pura.
Un hallazgo único fue la coexistencia de mutaciones homocigotas y heterocigotas en c.349G>T en la Familia 1. El probando (III-1), portador de la mutación homocigota, presentó estreñimiento y diarrea alternantes a los 47 años, y desarrolló entumecimiento y debilidad distal en extremidades a los 50 años. El examen clínico reveló debilidad distal en miembros superiores e inferiores, hipoalgesia por debajo de muñecas y tobillos, y arreflexia generalizada. Los estudios electromiográficos (EMG) indicaron polineuropatía axonal con predominio en miembros superiores, y su puntuación NIS fue 77. Otros familiares heterocigotos para c.349G>T mostraron síntomas similares, con un individuo (II-3) que falleció por desnutrición causada por diarrea severa a los 70 años. Los portadores heterocigotos II-1 y IV-1 tuvieron puntuaciones NIS de 75, mientras que IV-2 permaneció asintomático a los 20 años.
Características Clínicas
La edad media de inicio en los 15 pacientes sintomáticos fue de 46,0 ± 15,3 años (rango: 23-80 años). Los síntomas iniciales más comunes fueron diarrea o estreñimiento (seis pacientes), y la manifestación más prevalente fue debilidad en extremidades (13 pacientes). Once pacientes reportaron parestesias en extremidades, y 11 presentaron hipotensión postural. Se sospechó afectación cardíaca en siete pacientes con mutaciones c.112G>A, c.200G>A y c.349G>T. La afectación renal se detectó en dos pacientes con mutaciones c.165G>C y c.200G>A, y opacidad vítrea en un paciente con c.165G>C.
Variación Fenotípica y Puntos Calientes Genéticos
El estudio resaltó la variación fenotípica asociada a mutaciones en TTR. Por ejemplo, c.112G>A, detectada por primera vez en China, se asoció a neuropatía periférica y miocardiopatía, contrastando con una familia estadounidense con la misma mutación que presentó afectación cardíaca pura. Similarmente, c.161G>C, reportada por primera vez en China, se vinculó a neuropatía periférica pura, a diferencia de una familia italiana donde se asoció a miocardiopatía restrictiva.
La mutación c.165G>C, previamente relacionada con polineuropatía axonal de inicio tardío con dolor prominente y disfunción autonómica, también se asoció a fallo renal y opacidad vítrea en este estudio. La mutación c.200G>A exhibió polineuropatía periférica dependiente de longitud con miocardiopatía, coincidiendo con hallazgos en familias de Macao. La mutación c.349G>T se relacionó con polineuropatía sensitiva dominante de inicio tardío y afectación cardíaca menor, alineándose con fenotipos observados en pacientes taiwaneses.
Una observación relevante fue la ausencia de diferencias fenotípicas entre portadores homocigotos y heterocigotos de p.Ala97Ser, a diferencia de otras mutaciones como p.Val30Met, donde la homocigosidad se ha asociado con amiloidosis vítrea y menor afectación autonómica en pacientes suecos, japoneses y turcos. Además, en una familia afroamericana con mutaciones homocigotas y heterocigotas en p.V122I, los individuos homocigotos mostraron aparición más temprana de miocardiopatía amiloide.
Epidemiología y Prevalencia de Mutaciones en China
El estudio revisó 32 reportes de 86 familias chinas con PAF-TTR y 32 mutaciones entre 1994 y 2019. Incluyendo las ocho familias aquí reportadas, actualmente hay 94 familias chinas con 34 mutaciones distintas en TTR. La mutación más frecuente fue p.Ala97Ser (31,9%), seguida de p.Val30Met (6,4%) y p.Val30Ala (6,4%), sugiriendo que p.Ala97Ser podría ser un punto caliente en China, a diferencia de regiones endémicas donde p.Val30Met, p.Val122Ile y p.Thr60Ala son más comunes.
La edad media de inicio en China (44,62 ± 13,63 años) fue menor que en poblaciones estadounidense (59,6 años), sueca (56,7 ± 13,2 años) y chipriota (48,6 ± 15,0 años), pero mayor que en portugueses (42,8 ± 15,0 años), turcos (40,4 ± 13,9 años) y brasileños (32,5 años). La PAF-TTR de inicio temprano predominó en China (60,4%), similar a Portugal (71,3%), mientras que la de inicio tardío fue más común en Estados Unidos (79,2%).
Características Clínicas en China
Las principales manifestaciones clínicas en pacientes chinos incluyeron polineuropatía periférica axonal con disfunción autonómica predominante (84,6%) y afectación orgánica como miocardiopatía (35,2%), opacidad vítrea (25,3%), fallo renal (5,6%) y afectación meníngea (2,5%). Estos hallazgos subrayan la importancia del cribado rutinario de TTR en pacientes con NPH, dado que la PAF-TTR es un trastorno tratable.
Conclusión
Este estudio proporciona una visión integral de las características clínicas y genéticas de la PAF-TTR en China. Destaca la importancia del cribado rutinario de TTR en pacientes con NPH y reporta mutaciones novedosas, como c.112G>A y c.161G>C, en la población china. La coexistencia de mutaciones homocigotas y heterocigotas en c.349G>T sin diferencias fenotípicas fue un hallazgo único. La mutación p.Ala97Ser emergió como un posible punto caliente en China, y las características clínicas de los pacientes chinos se definieron por neuropatías periféricas axonales de inicio temprano con predominio de disfunción autonómica.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001094