Cambios Genéticos Patogénicos del Endometrio Eutópico en Pacientes con Endometriosis Ovárica
La endometriosis es una afección compleja y multifactorial caracterizada por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, lo que provoca síntomas como dolor crónico, infertilidad y formación de nódulos o masas. A pesar de investigaciones exhaustivas, su patogénesis exacta sigue sin dilucidarse. Las teorías tradicionales, como la menstruación retrógrada, disfunción inmunológica, inflamación y desequilibrios hormonales, ofrecen explicaciones parciales pero no explican completamente su desarrollo. Estudios recientes destacan el papel potencial del endometrio eutópico—tejido dentro de la cavidad uterina—en la patogénesis de la endometriosis. Este tejido podría presentar anomalías intrínsecas que permiten la adhesión, invasión y proliferación de fragmentos endometriales fuera del útero. Este estudio emplea secuenciación completa del exoma (WES) y tecnología de microarrays para investigar alteraciones genéticas en el endometrio eutópico de pacientes con endometriosis ovárica (OEM) y su contribución a la enfermedad.
Diseño del Estudio y Metodología
El estudio incluyó pacientes con OEM sometidas a tratamiento quirúrgico en el Peking Union Medical College Hospital. El grupo control consistió en pacientes histerectomizadas por lesiones cervicales, sin antecedentes de endometriosis u otras enfermedades uterinas u ováricas benignas/malignas. Se excluyeron pacientes con síndrome de Lynch, neoplasias sistémicas o enfermedades inmunológicas. Tres pacientes con OEM esporádica y tres controles fueron seleccionados para WES. Las muestras incluyeron sangre venosa periférica, endometrio eutópico y lesiones de OEM en el grupo de casos, y tejido endometrial en controles.
La secuenciación de alto rendimiento se realizó en la plataforma Illumina HiSeq2500, generando lecturas pareadas de 101 pares de bases con un promedio de 15 gigabytes por muestra. El proceso involucró captura del exoma completo, análisis bioinformático y predicción funcional de mutaciones. Los genes con mutaciones somáticas compartidas entre endometrio eutópico y lesiones de OEM se validaron mediante microarrays en una cohorte de 18 pacientes con OEM.
Resultados de la Secuenciación del Exoma
El análisis de variantes de nucleótido único (SNV) en seis pacientes no mostró solapamiento de sitios mutados entre endometrio eutópico, lesiones de OEM y tejidos endometriales controles. En las tres pacientes con OEM, se identificaron 25 mutaciones somáticas en promedio por paciente, principalmente en regiones intergénicas. Se encontraron cinco, cinco y tres mutaciones comunes en las pacientes uno, dos y tres, respectivamente. Estos 13 sitios de mutación se localizaron en diez genes: DTX2, BAGE4, BAGE3, BAGE2, BAGE5, LPA, AQP7, PCSK5, SEC14L1, CST2, FRG1, HECTD4 y ZFYVE21. No hubo sitios o genes mutados comunes entre las tres pacientes.
Validación con Microarrays
Un microarray personalizado incluyó los diez genes con SNV identificados en WES. La validación en 18 pacientes reveló 105 mutaciones no silenciosas en 36 muestras (endometrio eutópico y lesiones). De estas, 86 mutaciones (82%) fueron comunes en ambos tejidos. Once pacientes (61%) presentaron dos o más mutaciones compartidas, todas de tipo missense. Estas mutaciones se localizaron principalmente en LPA y PCSK5: ocho pacientes mostraron al menos una mutación en LPA y nueve en PCSK5.
Papel de LPA y PCSK5 en Endometriosis
El gen LPA codifica la apolipoproteína(a) (Apo[a]), componente de la lipoproteína(a) (LP[a]), implicada en procesos inflamatorios al interactuar con citocinas como TNF-α, TGF-β, IL-6 y MCP-1. Aunque no se ha establecido un vínculo directo entre LP[a] y endometriosis, LP[a] podría contribuir al estrés oxidativo, promoviendo la transformación del endometrio eutópico en lesiones ectópicas. Se requiere investigar la expresión de LPA en tejidos endometriales, peritoneales y ováricos.
PCSK5, una proproteína convertasa, activa precursores de citocinas y factores de adhesión como metaloproteinasas, N-cadherina y factores de crecimiento similares a la insulina, cruciales en endometriosis. El estudio identificó múltiples sitios de mutación en PCSK5, sugiriendo su participación potencial. Sin embargo, se necesitan estudios funcionales para elucidar su impacto.
Implicaciones Clínicas y Futuras Direcciones
Los hallazgos resaltan la importancia potencial de las mutaciones en LPA y PCSK5 en la patogénesis de la endometriosis ovárica. Estas mutaciones, comunes en endometrio eutópico y lesiones, podrían servir como marcadores moleculares. No obstante, su utilidad diagnóstica y manifestaciones clínicas asociadas requieren mayor investigación.
Este estudio aporta nuevas perspectivas sobre los mecanismos moleculares de la endometriosis y ofrece blancos para estrategias diagnósticas y terapéuticas. Futuras investigaciones deben validar estos hallazgos en cohortes más amplias y explorar las consecuencias funcionales de las mutaciones en LPA y PCSK5.
Conclusión
Mediante WES y microarrays, este estudio exploró alteraciones genéticas en endometrio eutópico de pacientes con endometriosis ovárica. La identificación de mutaciones somáticas en genes como LPA y PCSK5 sugiere que anomalías genéticas en el endometrio eutópico podrían ser críticas en el desarrollo de lesiones ectópicas, ofreciendo blancos para enfoques diagnósticos y terapéuticos. Se requiere investigación adicional para validar estos hallazgos y explorar sus implicaciones clínicas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000195