Cambios en la Detección del Estatus del Gen del Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano (HER-2) mediante Hibridación Fluorescente in Situ (FISH)
El cáncer de mama (CM) continúa siendo un desafío global de salud pública, con subtipos HER-2 positivos representando el 15%–20% de los casos. La sobreexpresión o amplificación del gen HER-2 se correlaciona con un comportamiento tumoral agresivo y un pronóstico desfavorable, aunque los avances en terapias anti-HER-2, como el trastuzumab, han transformado los resultados clínicos. Sin embargo, la determinación precisa del estatus de HER-2 sigue siendo controversial debido a la evolución de las guías diagnósticas y la variabilidad técnica. Este estudio examina las implicaciones clínicas de los criterios revisados para las pruebas de HER-2 FISH establecidos por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y el Colegio de Patólogos Americanos (CAP) en sus ediciones de 2007, 2013 y 2018, centrándose en el pronóstico y la toma de decisiones terapéuticas en casos equívocos.
Guías de Evaluación de HER-2 e Implicaciones Clínicas
Las guías ASCO/CAP buscan estandarizar las pruebas de HER-2 para identificar pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de terapias anti-HER-2. Las guías de 2013 redefinieron la positividad de HER-2 por FISH como una relación HER-2/CEP17 ≥2.0 o un número promedio de copias de HER-2 ≥6.0 por célula tumoral, introduciendo rangos equívocos para casos entre umbrales. La actualización de 2018 refinó estos criterios, reclasificando algunos casos equívocos como HER-2 negativos si la relación HER-2/CEP17 era <2.0 pese a copias elevadas de HER-2 (≥4.0 y <6.0). Estos cambios buscaban reducir falsos positivos, pero generaron interrogantes sobre si los pacientes reclasificados aún podrían beneficiarse de terapias dirigidas.
Diseño del Estudio y Estratificación de Pacientes
Este análisis retrospectivo incluyó 1.208 pacientes con CM HER-2 inmunohistoquímica (IHQ) 2+ confirmada histológicamente, sometidas a resección quirúrgica en el Peking Union Medical College Hospital entre 2007 y 2017. Las pacientes se estratificaron en cinco grupos según resultados de HER-2 FISH:
- Grupo 1: Relación HER-2/CEP17 <2.0, copias promedio de HER-2 <4.0 (n=791)
- Grupo 2: Relación HER-2/CEP17 <2.0, copias promedio de HER-2 4.0–6.0 (n=167)
- Grupo 3: Relación HER-2/CEP17 <2.0, copias promedio de HER-2 ≥6.0 (n=29)
- Grupo 4: Relación HER-2/CEP17 ≥2.0, copias promedio de HER-2 <4.0 (n=20)
- Grupo 5: Relación HER-2/CEP17 ≥2.0, copias promedio de HER-2 ≥4.0 (n=201)
Se analizaron resultados clínicos, incluyendo supervivencia libre de recaída (SLR), supervivencia libre de recaída a distancia (SLRD), supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG), durante un seguimiento mediano. También se evaluaron factores clinicopatológicos como edad, tamaño tumoral, estado de receptores hormonales y regímenes terapéuticos.
Hallazgos Clave en Resultados de Supervivencia
Las tasas de supervivencia a 5 años revelaron patrones pronósticos distintos:
- SLR: Los grupos 1–5 mostraron 96,1%, 95,0%, 96,6%, 88,7% y 95,0%, respectivamente, sin diferencias significativas entre grupos (p>0,05).
- SLRD: Las tasas fueron 91,5%, 86,5%, 82,8%, 85,0% y 89,9%, con una disparidad notable entre los grupos 1 y 2 (p=0,011).
- SLE: Las tasas descendieron a 89,2%, 82,9%, 82,8%, 73,8% y 85,4%, mostrando diferencias significativas entre grupos (p=0,038) y una divergencia marcada entre los grupos 1 y 2 (p=0,008).
- SG: Todos los grupos exhibieron altas tasas (96,2%, 93,3%, 89,5%, 100,0% y 94,6%), sin diferencias significativas.
El grupo 2, reclasificado como HER-2 negativo bajo las guías de 2018 (relación HER-2/CEP17 <2.0 pero copias 4.0–6.0), mostró peores SLRD y SLE en comparación con el grupo 1. Este grupo tuvo acceso limitado a trastuzumab (solo 4,2% recibió terapia anti-HER-2), lo que probablemente contribuyó a resultados inferiores. En contraste, los grupos 3–5, con mayor uso de trastuzumab (hasta 60% en algunos subgrupos), no mostraron disparidades significativas en supervivencia respecto al grupo 1.
Consideraciones Clinicopatológicas y Terapéuticas
Las pacientes del grupo 4 (relación HER-2/CEP17 ≥2.0, copias <4.0) fueron diagnosticadas a una edad más temprana (p=0,005), sin otras diferencias demográficas o tumorales significativas entre grupos. Las metástasis a distancia ocurrieron en 9,8% de la cohorte, principalmente en hueso (54 casos), seguido de sitios múltiples (37), pulmón (18), cerebro (6) e hígado (5). La mortalidad relacionada con CM representó el 93% de las muertes (54/58).
El estudio destacó el impacto de la reclasificación de HER-2 en la elegibilidad terapéutica. Por ejemplo, las pacientes del grupo 2, previamente clasificadas como equívocas en 2013, fueron excluidas de terapias anti-HER-2 en 2018. Sin embargo, sus peores resultados en SLE y SLRD sugieren que esta reclasificación podría pasar por alto a un subgrupo beneficiario de tratamientos dirigidos. Estos hallazgos coinciden con estudios previos, como los ensayos BCIRG, que no reportaron diferencias significativas entre pacientes con relación HER-2/CEP17 <2.0 y copias <4.0 versus copias 4.0–6.0.
Limitaciones y Futuras Direcciones
El diseño retrospectivo, monocentrico y tamaños desiguales de grupos (ej., grupos 3 y 4 con solo 29 y 20 pacientes) limitan la generalización de los resultados. Además, variaciones en la administración de trastuzumab, influenciadas por guías cambiantes y factores socioeconómicos, complican la interpretación. Se necesitan estudios prospectivos con protocolos terapéuticos estandarizados para validar si las pacientes reclasificadas como HER-2 negativas retienen una base biológica para recibir terapias anti-HER-2.
Conclusión
Este estudio subraya las consecuencias clínicas de revisar los criterios de HER-2 FISH, particularmente en pacientes con relación HER-2/CEP17 <2.0 y copias 4.0–6.0. Aunque las guías recientes buscan reducir ambigüedades diagnósticas, los resultados inferiores en el grupo 2 sugieren que reclasificar a estas pacientes como HER-2 negativas podría excluir a personas beneficiarias de terapias dirigidas. Clínicos y patólogos deben considerar la heterogeneidad biológica, variabilidad técnica y contexto terapéutico al interpretar el estatus de HER-2. Investigaciones futuras son cruciales para optimizar las guías de evaluación de HER-2 y garantizar acceso equitativo a tratamientos salvavidas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001733