Biomarcadores para predecir la eficacia y los efectos adversos de los inhibidores de puntos de control inmunitario en el cáncer de pulmón: logros y perspectivas

El cáncer de pulmón sigue siendo la neoplasia maligna más común en China y la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer a nivel mundial. A pesar de los avances terapéuticos, la tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer de pulmón metastásico es aproximadamente del 5%, lo que subraya la necesidad urgente de terapias innovadoras. Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés), que actúan sobre vías como el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) y la proteína de muerte programada 1 (PD-1)/ligando 1 de muerte programada (PD-L1), han revolucionado el tratamiento al potenciar las respuestas inmunes antitumorales. Sin embargo, solo el 15-25% de los pacientes se benefician de los ICIs, y los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAEs, por sus siglas en inglés) afectan al 20-30% de los pacientes. Esto resalta la necesidad crítica de biomarcadores para estratificar pacientes, predecir respuestas terapéuticas y minimizar la toxicidad.

Mecanismos y aplicaciones clínicas de los inhibidores de puntos de control inmunitario

Los ICIs bloquean los puntos de control inmunológicos que los tumores explotan para evadir la vigilancia inmunológica. Los inhibidores de CTLA-4 actúan durante la fase de activación primaria de los linfocitos T, mientras que los inhibidores de PD-1/PD-L1 previenen el agotamiento de los linfocitos T en el microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés). Los ICIs aprobados para cáncer de pulmón incluyen inhibidores de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, sintilimab), inhibidores de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab) e inhibidores de CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab). Por ejemplo, pembrolizumab es terapia de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y expresión de PD-L1 ≥50%, mientras que nivolumab está aprobado para cáncer de pulmón microcítico (CPM) avanzado. A pesar de su eficacia, la resistencia primaria y adquirida a los ICIs sigue siendo un desafío importante, impulsado por mutaciones oncogénicas (EGFR, STK11) y alteraciones del microbioma intestinal.

Biomarcadores asociados a anomalías tumorales

Expresión de PD-L1

PD-L1, expresado en células tumorales e inmunitarias, es el biomarcador más estudiado para inhibidores de PD-1/PD-L1. Una alta expresión de PD-L1 (≥50%) se correlaciona con mejor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) en CPNM. Sin embargo, su valor predictivo es inconsistente. En el ensayo KEYNOTE-024, pembrolizumab mejoró la SG en pacientes con PD-L1 ≥50%, pero otros estudios mostraron respuestas en pacientes PD-L1 negativos. La variabilidad surge por heterogeneidad tumoral, cambios dinámicos en la expresión durante el tratamiento y discrepancias en métodos de detección (ej. clones de anticuerpos 22C3, 28-8, SP263). Las limitaciones de PD-L1 obligan a combinarlo con otros biomarcadores, como linfocitos infiltrantes de tumor CD8+ (TILs), para mejorar la precisión predictiva.

Carga mutacional tumoral (TMB, por sus siglas en inglés)

La TMB, definida como el número de mutaciones no sinónimas por megabase, refleja la carga de neoantígenos. Una TMB alta (≥10 mutaciones/Mb) se correlaciona con mejor SLP y tasas de respuesta objetiva (TRO) en pacientes con CPNM y CPM tratados con ICIs. La TMB en sangre (bTMB) ofrece una alternativa no invasiva, validada en estudios con atezolizumab. Sin embargo, la TMB no considera la calidad de los neoantígenos, que depende de su clonalidad, afinidad por el MHC y homología con epitopos microbianos. La inestabilidad de microsatélites (MSI, por sus siglas en inglés) y déficit de reparación de errores de apareamiento (MMRd, por sus siglas en inglés), aunque raros en cáncer de pulmón, emergen como biomarcadores por su alta producción de neoantígenos.

Neoantígenos y mutaciones génicas específicas

Los neoantígenos, derivados de mutaciones tumorales específicas, impulsan la inmunidad antitumoral. El índice de agretopicidad diferencial (DAI, por sus siglas en inglés), que mide la afinidad por el MHC, predice supervivencia en CPNM tratados con pembrolizumab. Los neoantígenos clonales inducen respuestas inmunes más robustas que los subclonales. Mutaciones conductoras específicas influyen en la eficacia de los ICIs: las mutaciones en EGFR se asocian con menor TMB y peor respuesta, mientras que co-mutaciones en STK11/KRAS predicen resistencia en CPNM. El ADN tumoral circulante (ctDNA, por sus siglas en inglés) monitorea dinámicamente la carga tumoral; su disminución post-tratamiento correlaciona con mejor SLP y SG.

Biomarcadores asociados a la inmunidad del huésped

Antígenos de leucocito humano clase I (HLA-I)

La diversidad de HLA-I mejora la presentación de antígenos y se vincula a mayor SG en pacientes tratados con ICIs. La pérdida de heterocigocidad en HLA-I o su función presentadora se asocia con resistencia, como en pacientes con CPNM y déficit de β2-microglobulina.

Microambiente tumoral (TME)

La composición inmunológica del TME influye críticamente en la respuesta a ICIs. Una alta densidad de TILs CD8+ (>617.5/mm²) y bajas relaciones FoxP3+/CD8+ predicen resultados favorables. Los linfocitos T CD8+ agotados (PD1T+) se asocian con respuesta a anti-PD-1. La señalización de TGF-β en el estroma y los macrófagos asociados a tumores (TAMs) suprimen la inmunidad, mientras que los linfocitos B reguladores y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSCs) correlacionan con resistencia. Biomarcadores sanguíneos, como la relación PD-1+CD4+/CD4+ total, ofrecen valor predictivo no invasivo.

Células inflamatorias periféricas

Marcadores de inflamación sistémica, como la relación neutrófilo/linfocito (NLR) y el recuento absoluto de linfocitos (ALC), tienen valor pronóstico. Un NLR basal >4,9 predice malos resultados, mientras que un ALC ≥1.000/μL post-tratamiento correlaciona con SG prolongada. Puntuaciones compuestas, como el índice inmunometabólico pronóstico (IMPI), integran parámetros metabólicos (ej. glicólisis total de lesiones) e inflamatorios para refinar predicciones.

Microbioma

La diversidad del microbioma intestinal modula la eficacia de los ICIs. El uso de antibióticos, que reducen dicha diversidad, se asocia con menor SLP y SG. Taxones específicos, como Akkermansia muciniphila y Faecalibacterium, potencian la inmunidad antitumoral y predicen respuesta. En pacientes chinos con CPNM, el enriquecimiento en Bifidobacterium y Lachnospiraceae correlaciona con mejores resultados. Por el contrario, el dominio de Bacteroidales puede promover resistencia.

Indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO)

La IDO, una enzima inmunosupresora, cataboliza triptófano en quinurenina. Una baja relación quinurenina/triptófano predice mayor SLP y SG en CPNM tratados con anti-PD-1, destacando el papel de IDO como mecanismo de resistencia.

Biomarcadores para eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAEs)

Los irAEs, causados por hiperactivación inmunológica, afectan múltiples órganos. Factores de riesgo incluyen sexo femenino, enfermedad pulmonar intersticial preexistente y antecedentes de radioterapia. Biomarcadores como la carga tumoral (suma de diámetros de lesiones) predicen irAEs graves. La toxicidad cutánea autoinmune correlaciona con respuesta tumoral, sugiriendo antígenos compartidos entre tumores y tejidos sanos. Sin embargo, la neumonitis por ICIs se vincula a menor supervivencia.

Desafíos y perspectivas futuras

Los biomarcadores actuales tienen limitaciones: heterogeneidad de PD-L1, insensibilidad de TMB a la calidad de neoantígenos y susceptibilidad del microbioma a factores externos. La integración de datos multiómicos (genómica, transcriptómica, proteómica) e inteligencia artificial podría generar modelos integrales. Biopsias líquidas (ctDNA, perfiles inmunológicos sanguíneos) permiten monitoreo en tiempo real. Se necesitan estudios prospectivos para validar biomarcadores emergentes (HLA-I, IDO) y optimizar estrategias combinadas.

Conclusión

El desarrollo de biomarcadores para ICIs en cáncer de pulmón ha avanzado significativamente, con PD-L1 y TMB guiando decisiones clínicas. No obstante, sus limitaciones subrayan la necesidad de enfoques multimodales. Biomarcadores emergentes, como aptitud de neoantígenos, diversidad del microbioma y actividad de IDO, ofrecen potencial para inmunoterapia personalizada. Futuras investigaciones deben abordar mecanismos de resistencia, estandarizar métodos de detección y validar modelos predictivos para mejorar los resultados clínicos.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001090