Avances y Desafíos en la Terapia Antirretroviral para el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
Desde el aislamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en 1983, la epidemia mundial de VIH/sida ha cobrado casi 50 millones de vidas, con un estimado de 37.9 millones de personas que viven con el VIH (PVV) a nivel global para 2018. La terapia antirretroviral combinada (TAR) ha transformado la infección por VIH de un diagnóstico fatal a una condición crónica manejable, al suprimir la replicación viral, reducir la transmisión y restaurar la función inmunológica. La recomendación de la Organización Mundial de la Salud en 2015 de iniciar TAR en todas las PVV, independientemente del recuento de CD4, marcó un cambio pivotal en las guías de tratamiento. Iniciativas globales, como los objetivos 90-90-90 del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida (ONUSIDA) (90% de PVV diagnosticadas, 90% en tratamiento y 90% con supresión viral para 2020), han impulsado avances. Para 2019, el 79% de las PVV conocían su estado, el 78% de las diagnosticadas recibían TAR y el 86% de las tratadas lograban supresión viral. Pese a estos progresos, persisten desafíos, con 1.7 millones de nuevas infecciones y 770,000 muertes relacionadas con el sida en 2018. Este artículo examina desarrollos recientes en TAR, estrategias emergentes y barreras persistentes para terminar con la epidemia.
Estrategias de Inicio Rápido y «Test-and-Treat»
Un pilar del manejo moderno del VIH es el inicio rápido de TAR, frecuentemente el mismo día del diagnóstico. Este enfoque busca reducir riesgos de transmisión, mejorar resultados clínicos individuales y alinearse con los objetivos de ONUSIDA. La campaña «Indetectable = Intransmisible» (I=I), lanzada en 2016, subraya que la supresión viral sostenida (<200 copias/mL) elimina la transmisión sexual del VIH. Ensayos clínicos y estudios observacionales respaldan la eficacia del inicio rápido para frenar la epidemia y reducir la morbilidad. Por ejemplo, el ensayo Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) demostró que iniciar TAR temprano reduce eventos relacionados con el sida en un 72% y complicaciones no asociadas en un 39%.
No obstante, la implementación universal del inicio el mismo día enfrenta retos. Barreras estructurales, como acceso limitado a salud en entornos de bajos recursos, y factores individuales, como inestabilidad socioeconómica o salud mental, pueden afectar la adherencia. Además, el mensaje I=I requiere matices: aunque aplica a transmisión sexual, no aborda riesgos por lactancia, uso de agujas compartidas o infecciones de transmisión sexual (ITS). Sistemas de consejería personalizada y apoyo son críticos para el éxito de estos programas.
Nuevos Agentes y Regímenes Antirretrovirales
El desarrollo de nuevos antirretrovirales (ARV) ha ampliado opciones terapéuticas, mejorado tolerabilidad y abordado la resistencia. Más de 30 ARV y 10 combinaciones de dosis fija están aprobados, con inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) como dolutegravir (DTG) y bictegravir como preferidos en primera línea por su alta eficacia, barrera genética y efectos secundarios mínimos. Pese a esto, desafíos como adherencia a regímenes diarios, toxicidad a largo plazo y resistencia emergente exigen innovación continua.
Inhibidores del Ensamblaje de la Cápside
GS-6207, primer inhibidor del ensamblaje de la cápside (CA), bloquea su desmontaje y transporte nuclear. Administrado por inyección subcutánea, mantiene concentraciones terapéuticas ≥12 semanas postdosis. Datos preclínicos muestran actividad contra variantes de VIH-1 resistentes a otras clases, incluyendo polimorfismos en Gag que confieren resistencia a inhibidores de la maduración (IM). GS-6207 también inhibe el VIH-2, ampliando su potencial terapéutico.
Inhibidores de la Maduración (IM)
IM como GSK3532795 (BMS-955176) actúan sobre la poliproteína Gag, evitando su escisión proteolítica. Ensayos de fase II muestran actividad antiviral robusta en dosis diarias de 50–200 mg, incluso contra cepas multirresistentes.
Inhibidores de la Translocación de la Transcriptasa Inversa (ITTR)
Islatravir (MK-8591), un ITTR, combina inhibición de la translocación y terminación de cadena. Su cociente inhibitorio supera al de tenofovir, zidovudina y lamivudina (3TC), incluso frente a VIH resistente. Su vida media prolongada lo posiciona como candidato para profilaxis preexposición (PrEP), especialmente en implantes.
Anticuerpos Neutralizantes de Amplio Espectro (bnAbs) e Inhibidores de Fusión
PGT121, un bnAb dirigido al bucle V3 de la envoltura del VIH, neutraliza 60–70% de aislados globales de VIH-1. Albuvirtida (ABT), inhibidor de fusión de acción prolongada (vida media de 12 días), fue aprobado en China en 2018. Ensayos actuales exploran ABT con bnAb 3BNC117 como régimen de mantenimiento.
Inhibidores de la Adhesión y Entrada
Fostemsavir, inhibidor de adhesión dirigido a gp120, está aprobado para VIH multirresistente. Elsulfavirina, un NNRTI de nueva generación, muestra alta selectividad y fue aprobado en Rusia en 2017.
Terapias Antirretrovirales de Larga Duración (LD-ART)
Las formulaciones LD-ART buscan mejorar adherencia y calidad de vida al reducir la frecuencia de dosificación. El inyectable cabotegravir (INSTI) y rilpivirina (NNRTI), administrados mensualmente, demuestran no inferioridad frente a regímenes orales diarios en terapia de mantenimiento. Estudios de preferencia destacan mayor satisfacción con inyectables por menor carga de pastillas. Tecnologías emergentes incluyen implantes, parches y sistemas de liberación basados en nanotecnología (nanopartículas lipídicas, hidrogeles), que mejoran penetración en tejidos linfáticos y prolongan la liberación.
Regímenes de Dos Fármacos (2DR)
Los 2DR desafían paradigmas tradicionales al minimizar toxicidad y costos manteniendo eficacia. Regímenes recomendados incluyen:
- DTG + 3TC: Para terapia inicial sin coinfección por hepatitis B.
- Darunavir/ritonavir (DRV/r) + raltegravir (RAL): En pacientes con carga viral <100,000 copias/mL y CD4 >200 células/µL.
- Cabotegravir LD + rilpivirina mensual: Para mantenimiento en personas con supresión viral.
Sin embargo, los 2DR están contraindicados en coinfección con hepatitis B, tuberculosis, embarazo o insuficiencia renal por datos insuficientes.
Desafíos en la Terapia Antirretroviral
Resistencia y Adherencia
La resistencia transmitida o adquirida persiste como barrera, especialmente en regiones con acceso limitado a TAR. La no adherencia, impulsada por estigma, salud mental o complejidad del régimen, exacerba riesgos. INSTIs como DTG mitigan esto mediante alta barrera genética, pero mutaciones emergentes (ej. R263K) exigen vigilancia.
Complicaciones Metabólicas y a Largo Plazo
Aunque más seguros que ARV antiguos, los INSTI se vinculan a ganancia de peso y disregulación metabólica. El uso de DTG en embarazo genera preocupación por defectos del tubo neural, requiriendo análisis riesgo-beneficio. Las PVV envejecidas enfrentan mayor riesgo cardiovascular, renal y neurocognitivo, demandando modelos de atención integrada.
Acceso y Equidad
Pese a avances globales, persisten disparidades. En 2018, solo el 62% de PVV en países de ingresos bajos y medios recibían TAR, versus 87% en países de altos ingresos. Barreras de patentes, ineficiencias en cadena de suministro y sistemas de salud subfinanciados limitan acceso a agentes nuevos como DTG o LD-ART.
La Búsqueda de una Cura Funcional
Una cura funcional—definida como remisión viral sostenida sin TAR—sigue siendo esquiva debido al reservorio latente en células T CD4+. Estrategias en investigación incluyen:
- «Kick and Kill»: Agentes reversores de latencia (ej. inhibidores de histona deacetilasas) activan virus latente para facilitar su eliminación inmunológica.
- Edición Génica: CRISPR/Cas9 elimina genomas virales integrados.
- bnAbs: Anticuerpos como 3BNC117 mejoran control inmunitario al atacar epítopos conservados de Env.
- Terapia CAR-T: Linfocitos T con receptores quiméricos diseñados para reconocer células infectadas muestran potencial en modelos preclínicos.
Aunque estos enfoques son experimentales, la combinación de bnAbs y LD-ART podría acercar la remisión.
Conclusión
Cuatro décadas de avances en TAR han convertido al VIH/sida en una condición crónica, pero la epidemia persiste. Expandir programas de inicio rápido, garantizar acceso a agentes novedosos y abordar inequidades sistémicas son claves para alcanzar metas globales. Paralelamente, la investigación debe priorizar seguridad a largo plazo, herramientas de adherencia y estrategias curativas. La integración de intervenciones biomédicas, conductuales y estructurales determinará si la visión de terminar con el VIH/sida para 2030 se materializa.
doi: 10.1097/CM9.0000000000001226