Avances recientes de los miRNAs en el desarrollo y aplicación clínica del cáncer gástrico
El cáncer gástrico (CG) sigue siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer a nivel mundial, especialmente en Asia, América Latina y partes de Europa. A pesar de los avances en enfoques diagnósticos y terapéuticos, los mecanismos subyacentes que impulsan la progresión del CG y la resistencia al tratamiento siguen siendo poco comprendidos. Los microARNs (miRNAs), pequeños ARN no codificantes de aproximadamente 22 nucleótidos, han surgido como reguladores críticos de la tumorigénesis, influyendo en procesos celulares clave como proliferación, apoptosis, metástasis, resistencia a fármacos y stemness. Esta revisión sintetiza descubrimientos recientes sobre los roles de los miRNAs en la patogénesis del CG y sus aplicaciones potenciales en diagnóstico, pronóstico y terapia.
miRNAs en la patogénesis del cáncer gástrico
Proliferación y apoptosis
Los miRNAs ejercen roles duales como oncogenes o supresores tumorales al modular la proliferación y apoptosis. Por ejemplo, miR-21 se sobreexpresa frecuentemente en tejidos y líneas celulares de CG, promoviendo la proliferación celular al dirigirse a RECK, un supresor de metaloproteinasas de matriz. Por el contrario, miR-29c actúa como supresor tumoral al inhibir la integrina β1, crítica para la adhesión y supervivencia celular. La familia let-7, silenciada por CagA de H. pylori, suprime la proliferación al dirigirse a HMGA2 y Ras, mientras que miR-503 regula negativamente HMGA2 para impedir el crecimiento celular. La vía NF-κB, regulador central de la inflamación y oncogénesis, es modulada por miRNAs como miR-508-3p (dirigido a NF-κB1 y RELA) y miR-411 (suprime SETD6).
La apoptosis se regula mediante interacciones de miRNAs con genes y vías apoptóticas. miR-24 inhibe la apoptosis al dirigirse a BCL2L11, una proteína proapoptótica. En contraste, miR-17-5p y miR-20a promueven apoptosis y arresto del ciclo celular al regular negativamente SOCS6. miR-30a incrementa la sensibilidad al cisplatino al suprimir la integrina α2, mientras que miR-1254 inhibe Smurf1 para activar la vía PI3K/AKT, reduciendo la quimiorresistencia.
Invasión y metástasis
Los miRNAs son fundamentales en la regulación de la invasión y metástasis del CG. miR-194 promueve metástasis al suprimir SUFU, un regulador negativo de la señalización Wnt, mientras que miR-29c-3p impulsa la invasividad mediante KIAA1199, que activa las vías FGFR4/EGFR. El cluster miR-17-92, incluidos miR-19a/b, mejora la metástasis formando bucles de retroalimentación con c-Myc y Max. miR-27a promueve metástasis a través de la vía AKT/GSK3β al dirigirse a PHLPP2, y miR-939 inhibe la metástasis al suprimir SLC34A2 y su señalización Raf/MEK/ERK.
La angiogénesis, esencial para el crecimiento y diseminación tumoral, es influenciada por miRNAs como miR-21, que regula positivamente VEGF mediante la inhibición de RECK. Los miRNAs exosomales, como miR-155 y miR-23a, promueven angiogénesis al dirigirse a c-Myb y PTEN, respectivamente. Las interacciones entre miRNAs y ARN no codificantes también modulan la metástasis; por ejemplo, el lncRNA TRPM2-AS secuestra miR-574 para aumentar la agresividad tumoral.
Resistencia a fármacos
La quimiorresistencia en el CG está vinculada a la desregulación de miRNAs. Los miembros de la familia miR-29 revierten la resistencia al cisplatino al inhibir catenina-δ y RhoA. miR-148a-3p sensibiliza las células al cisplatino bloqueando la autofagia protectora, y miR-143-3p se dirige a Brd2 para restaurar la quimiosensibilidad. La resistencia multidrogas es modulada por miR-508-5p, que regula negativamente ABCB1 y ZNRD1. Los miRNAs exosomales, como miR-374a-5p y miR-214, son críticos en la transferencia de resistencia; la administración mediada por nanopartículas de anti-miR-214 o miR-200c sinergiza con la quimioterapia para superar la resistencia.
Células madre cancerosas (CMC)
Las CMC contribuyen a la recurrencia y resistencia terapéutica. miR-34a suprime la stemness de las CMC al dirigirse a CD44 y Bmi-1, mientras que las nanopartículas de miR-200c inhiben la transición epitelial-mesenquimal (TEM) y las propiedades de las CMC. miR-501-5p mejora la stemness mediante la activación de Wnt/β-catenina, y miR-135b inducido por IL-1 promueve invasividad al reprimir RECK y FOXN3. El cluster miR-17-92, incluyendo miR-92a y miR-19a/b, mantiene la autorrenovación de las CMC mediante la modulación de la señalización Wnt.
Lesiones inflamarias precancerosas
La inflamación crónica inducida por H. pylori es un factor de riesgo clave para el CG. miR-7 y miR-223-3p son regulados positivamente por H. pylori para promover carcinogénesis mediante NF-κB y la diana ARID1A. miR-22 suprime la actividad del inflamasoma NLRP3, mientras que miR-3178 inhibe la inflamación al dirigirse a TRAF3.
Aplicaciones clínicas de los miRNAs en el CG
Biomarcadores diagnósticos
Los perfiles de expresión de miRNAs diferencian subtipos y estadios del CG. miRNAs específicos de tejido, como miR-138 y miR-196a, distinguen linfomas MALT gástricos, mientras que miR-145 y miR-133a se sobreexpresan en CG de tipo difuso. Los miRNAs circulantes en suero, plasma o jugo gástrico ofrecen potencial diagnóstico no invasivo. Por ejemplo, un panel de tres miRNAs (miR-652, miR-629, miR-627) alcanza 86,7% de sensibilidad y 85,5% de especificidad en plasma. miR-21 y miR-106a en jugo gástrico distinguen CG de condiciones benignas con valores AUC de hasta 0,969.
Predictores pronósticos
Las firmas de miRNAs se correlacionan con resultados clínicos. Un panel de siete miRNAs (miR-30a-5p, miR-21, miR-126, let-7a, etc.) predice supervivencia global (HR = 3,046) y supervivencia libre de recaída (HR = 3,337). miR-203 sérico bajo y miR-25 alto predicen metástasis y pronóstico deficiente de forma independiente. miR-1229-3p en plasma es un predictor independiente de recaída (HR = 3,710).
Potencial terapéutico
Las terapias basadas en miRNAs están bajo exploración. MRX34, un mimético de miR-34, mostró potencial en ensayos clínicos pero se suspendió por toxicidad inmunológica. La administración de miR-200c o anti-miR-214 mediante nanopartículas mejora la quimiosensibilidad y dirige las CMC. La transferencia exosómica de anti-miRNAs, como anti-miR-374a-5p, revierte la resistencia a fármacos al restaurar la expresión de NDRG1.
Desafíos y direcciones futuras
A pesar del progreso, persisten desafíos en la traducción de la investigación en miRNAs a la práctica clínica. La heterogeneidad en la expresión de miRNAs entre estudios, la validación limitada en cohortes grandes y los problemas de seguridad en terapias basadas en miRNAs exigen más investigación. La integración de firmas de miRNAs con parámetros clínicos y el desarrollo de sistemas de administración dirigida ofrecen esperanza para un manejo personalizado del CG.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000921