Avances en nuevos antivirales para la hepatitis B crónica

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo una carga significativa para la salud global, afectando aproximadamente al 5-6% de la población en China. A pesar de los avances en terapias antivirales, lograr la cura funcional (pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o la cura completa (eliminación del ADN circular covalentemente cerrado [cccADN]) sigue siendo un reto. Los tratamientos actuales, como los análogos de nucleós(t)ido (AN) y el interferón-alfa (IFN-α), suprimen la replicación viral pero resultan en tasas bajas de pérdida de HBsAg (1-13% con AN, 3-11% con IFN-α). Esta revisión explora las limitaciones de las terapias existentes y destaca estrategias antivirales emergentes dirigidas a etapas del ciclo viral y a la modulación inmunitaria del huésped.

Terapias antivirales actuales

Análogos de nucleós(t)ido (AN)

Los AN inhiben la actividad de la polimerasa del VHB, suprimiendo la síntesis de ADN viral. Los AN de primera línea—entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF)—muestran efectos antivirales potentes pero una eliminación limitada de HBsAg:

• Entecavir (ETV): En ensayos de fase III, el 90% de los pacientes HBeAg-negativos y el 67% de los HBeAg-positivos lograron ADN del VHB indetectable tras 48 semanas. Después de 5 años, solo el 5% de los HBeAg-positivos presentaron pérdida de HBsAg.
• Tenofovir disoproxil fumarato (TDF): Tras 8 años, el 99% de los pacientes HBeAg-negativos y el 98% de los HBeAg-positivos tuvieron ADN del VHB indetectable, pero las tasas de pérdida de HBsAg fueron del 1,1% y 13%, respectivamente.
• Tenofovir alafenamida (TAF): A los 3 años, las tasas de pérdida de HBsAg fueron del 0,4% (HBeAg-negativos) y 1,4% (HBeAg-positivos).

Interferón-alfa (IFN-α)

El IFN-α potencia la eliminación viral mediada por la inmunidad. La terapia con IFN-α pegilado (PEG IFN-α) logra pérdida de HBsAg en el 8-11% de los pacientes tras 3 años. Sin embargo, los efectos adversos y la eficacia modesta limitan su uso.

Antivirales de acción directa emergentes

Inhibidores de entrada

La entrada del VHB en los hepatocitos requiere la unión de la proteína de la envoltira viral pre-S1 al receptor NTCP. Hepcludex (Bulevirtida), un inhibidor de NTCP, bloquea la entrada viral y reduce el HBsAg en pacientes coinfectados con VHB/VHD:

• En un ensayo de fase IIb, 30 pacientes tratados con Hepcludex + PEG IFN-α durante 48 semanas mostraron una disminución >1 log₁₀ de HBsAg en 9 casos.

Dirigidos a transcripciones virales

Terapias de interferencia de ARN (siRNA) degradan el ARNm del VHB, reduciendo antígenos virales:

• JNJ-3989: Un ensayo de fase IIb con 40 pacientes reportó reducción ≥1 log₁₀ de HBsAg en 39 sujetos. En el seguimiento, 22 mantuvieron una disminución de 1,74 log₁₀.
• VIR-2218: En un estudio de fase II, pacientes HBeAg-negativos que recibieron dosis de 200 mg lograron una reducción de 1,65 log₁₀ de HBsAg. Sin embargo, en algunos casos, el HBsAg repuntó tras 24 semanas.

Oligonucleótidos antisentido (ASO) se unen al ARN del VHB para inhibir su traducción:

• IONIS-HBVRx (GSK3228836): Un ensayo de fase II mostró una reducción de 1,56 log₁₀ de HBsAg en pacientes no tratados tras 4 semanas. Tres pacientes tuvieron una disminución >3 log₁₀ pero desarrollaron elevaciones transitorias de ALT.

Inhibidores del ensamblaje de la cápside

Estos fármacos interrumpen la formación de nucleocápsides, evitando el empaquetamiento de ARNpg y la reposición de cccADN:

• GLS4: Combinado con ritonavir (RTV) para prolongar su vida media, GLS4 + entecavir redujo el ADN del VHB en 5,02 log₁₀ y el HBsAg en 0,43 log₁₀ en pacientes no tratados (fase IIb).
• ABI-H0731 (Vebicorvir): En ensayos de fase II, su combinación con AN aceleró la disminución de ADN y ARN del VHB. No obstante, 39/41 pacientes recayeron al suspender la terapia en un estudio de extensión.

Inhibidores de la secreción de HBsAg

REP2139, un polímero de ácido nucleico, bloquea la secreción de partículas subvirales:

• En pacientes coinfectados con VHB/VHD, REP2139 + PEG IFN-α logró un 45% de eliminación de HBsAg tras 3,5 años de seguimiento.
• Un ensayo de fase II en pacientes HBeAg-negativos reportó que el 70,6% logró una reducción >1 log₁₀ de HBsAg, con seroconversión en el 60%.

Estrategias inmunoterapéuticas

Agonistas de receptores tipo Toll (TLR)

Los agonistas de TLR estimulan la inmunidad innata y la producción de citocinas:

• GS-9688 (Selgantolimod): Un agonista de TLR8 indujo una disminución ≥0,5 log₁₀ de HBsAg en 4/67 pacientes tras 48 semanas (fase II).

Vacunas terapéuticas

Las vacunas buscan restaurar las respuestas de linfocitos T específicos para el VHB:

• HeberNasvac (ABX-203): Una vacuna intranasal de HBsAg/HBcAg logró ADN del VHB indetectable en 5/6 pacientes durante 5 años.
• BRII-179: Un ensayo fase Ib/IIa mostró activación simultánea de células B y T, respaldando terapias combinadas.

Antagonistas de proteínas inhibitorias de la apoptosis (IAP)

APG-1387 degrada IAPs, potenciando la eliminación viral mediada por linfocitos T:

• Estudios preclínicos demostraron eliminación del VHB mediante activación de linfocitos CD4+/CD8+ dependiente de TNFα. Un ensayo de fase II con entecavir está en curso.

Inhibidores de puntos de control inmunitarios

El bloqueo de PD-1/PD-L1 revitaliza linfocitos T agotados:

• Nivolumab: En un ensayo de fase I, el 14% de los pacientes lograron una reducción >0,5 log₁₀ de HBsAg, con un caso de pérdida de HBsAg.

Anticuerpos monoclonales

VIR-3434, un anticuerpo monoclonal anti-HBsAg, redujo el HBsAg >1 log₁₀ en 2 semanas en un ensayo de fase Ib.

Desafíos y direcciones futuras

Aunque los nuevos antivirales son prometedores, persisten retos:

1. Persistencia del cccADN: Las terapias actuales no pueden erradicarlo, requiriendo enfoques de edición genética como CRISPR.
2. Restauración inmunitaria: Combinar antivirales con inmunoterapias podría revertir el agotamiento de linfocitos T y lograr respuestas duraderas.
3. Seguridad: Eventos como elevaciones de ALT (ej. con IONIS-HBVRx) requieren monitorización cuidadosa.

Ensayos en curso exploran regímenes combinados, como siRNA (VIR-2218) + anticuerpos monoclonales (VIR-3434) o inhibidores de cápside (ABI-H0731) + siRNA (AB-729). Estas estrategias buscan reducir sinérgicamente la carga viral, suprimir antígenos y restaurar el control inmunitario.

Conclusión

El panorama terapéutico para la hepatitis B crónica evoluciona rápidamente. Antivirales de acción directa dirigidos a la entrada, transcripción y ensamblaje viral, junto con inmunoterapias que reactivan la inmunidad del huésped, ofrecen esperanza para la cura funcional. Aunque las monoterapias muestran eficacia parcial, los regímenes combinados que abordan múltiples blancos virales y del huésped son esenciales para superar la persistencia del VHB. Los ensayos clínicos deben priorizar seguridad, resultados a largo plazo y biomarcadores que predigan el éxito terapéutico.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001994