Avances en la regeneración del miocardio: Novedades en investigación
La cardiopatía isquémica (CI) sigue siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, con el infarto de miocardio (IM) como su manifestación más grave. El IM provoca la pérdida de tejido cardíaco, que es reemplazado por tejido cicatricial fibroso, lo que conduce a remodelación miocárdica, disfunción cardíaca e insuficiencia cardiaca. Por ello, reducir el área de fibrosis y promover la regeneración del miocardio son claves para revertir o retrasar la progresión de la enfermedad post-IM. Este artículo revisa los avances recientes en regeneración miocárdica, centrándose en los mecanismos de regeneración de cardiomiocitos (CMs) neonatales y estrategias terapéuticas para inducir su regeneración en adultos.
Regeneración en cardiomiocitos neonatales vs. adultos
Los CMs de ratones neonatos conservan capacidad regenerativa hasta los 7 días posparto, permitiendo recuperación completa tras lesiones como el IM. En humanos neonatos, estudios sugieren una capacidad similar. Sin embargo, esta habilidad se pierde en adultos. Comprender estos mecanismos ofrece bases para impulsar la reparación cardíaca en mamíferos adultos.
Reguladores del ciclo celular
Proteínas como ciclinas, cinasas dependientes de ciclina (CDK) e inhibidores de CDK (CDKI) modulan la proliferación de CMs. La sobreexpresión de ciclina A2, D2 y B induce síntesis de ADN y mitosis en CMs adultos. La deleción de genes como p21, p27 y p57 promueve proliferación post-IM. CDK1, CDK4, ciclina B1 y D1 han demostrado eficacia en la proliferación de CMs en ratones, ratas y humanos adultos.
Factores de transcripción
El factor Meis1, asociado con desarrollo cardíaco, regula negativamente el ciclo celular posparto. Su deleción extiende la ventana proliferativa en neonatos, mientras que su sobreexpresión la inhibe. Factores como E2F2 y Tbx20 también estimulan la proliferación de CMs post-IM en adultos.
ARN no codificantes
MicroARNs (miRNA), ARN largos no codificantes (lncRNA) y ARN circulares (circRNA) son reguladores clave. La inhibición de miRNA-15, miRNA-34a y miRNA-128 mejora la recuperación cardíaca, mientras que miRNA-590, miRNA-199 y el clúster miRNA-17–92 inducen proliferación. lncRNAs como ECRAR y CPR, y circRNAs como Nfix, participan en reparación tisular.
Vías de señalización
La vía Hippo, con sus efectores YAP y TAZ, promueve proliferación y supervivencia celular. Su activación facilita la regeneración post-IM. Otras vías como PI3K/AKT, JAK/STAT, Wnt/β-catenina y p38 MAPK también influyen en la proliferación endógena de CMs.
Inflamación y estrés oxidativo
La inflamación aguda en corazones neonatos induce proliferación de CMs, mediada por macrófagos residentes de origen embrionario. En adultos, predominan macrófagos derivados de médula ósea, asociados a respuestas menos regenerativas. El estrés oxidativo, regulado por especies reactivas de oxígeno (ROS) y NADPH oxidasa 4 (Nox4), modula el ciclo celular. La hipoxia sistémica reduce ROS mitocondriales y activa la mitosis mediante factores como HIF y enzimas PHD.
Quinasas y regulación epigenética
La inhibición de GSK-3β y la activación de ERBB2 promueven regeneración cardíaca. La quinasa p38 MAPK suprime la proliferación, y su inhibición la estimula. Modificaciones epigenéticas, como metilación del ADN y desacetilación de histonas, regulan la expresión de ciclinas. El factor de crecimiento neuregulina-1 (rNRG1) y el receptor C5aR1 del complemento participan en la regeneración neonatal, mientras que la tiroxina circulante inhibe esta capacidad en adultos.
Conclusiones
La proliferación endógena de CMs adultos representa una estrategia prometedora para recuperar la función cardíaca post-IM. Sin embargo, persisten desafíos como la interacción entre mecanismos descritos y limitaciones metodológicas. Ensayos preclínicos y clínicos rigurosos serán esenciales para trasladar estos hallazgos a aplicaciones terapéuticas efectivas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000693