Avances en la investigación de la respuesta inmune del huésped durante la infección por el virus de la hepatitis B
La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo un desafío crítico para la salud global, responsable de patologías hepáticas graves como cirrosis y carcinoma hepatocelular. La naturaleza no citopática del VHB implica que el daño hepatocelular surge principalmente de la inflamación inmunomediada y la fibrosis. A pesar de los avances en terapias antivirales, la cura funcional—definida como la pérdida sostenida del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y ADN del VHB indetectable—sigue siendo esquiva para la mayoría de los pacientes con hepatitis B crónica (HBC). Los conocimientos derivados de la resolución espontánea de infecciones agudas y crónicas resaltan el papel pivotal del sistema inmune en el control del VHB. Esta revisión sintetiza avances recientes en la comprensión de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas durante la infección por VHB, enfatizando los mecanismos de persistencia viral y las estrategias terapéuticas emergentes.
Respuestas inmunitarias innatas a la infección por VHB
El sistema inmune innato actúa como la primera línea de defensa contra infecciones virales. Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores de dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD), detectan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) para iniciar señales antivirales. Históricamente, el VHB fue considerado un «virus sigiloso» debido a su mínima inducción de inmunidad innata. Sin embargo, estudios recientes desafían esta noción, revelando interacciones matizadas entre el VHB y los componentes inmunitarios innatos.
Perfiles de expresión génica intrahepática en pacientes con HBC demuestran una regulación negativa significativa de genes estimulados por interferón (ISG) y vías de señalización de PRR en comparación con individuos no infectados. Esta supresión no se correlaciona directamente con la carga viral, sugiriendo que el VHB emplea mecanismos para evadir la detección innata. Por ejemplo, partículas o antígenos del VHB pueden interferir con la activación de PRR o las señales subsiguientes, reduciendo la producción de citocinas proinflamatorias como los interferones tipo I. A pesar de esta evasión inmune, ciertos agonistas de PRR, como los ligandos de NOD1, han mostrado potencial en modelos preclínicos. La estimulación de la vía NOD1 mejora la maduración de células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) y células dendríticas (DC), lo que induce una activación robusta de células T y supresión de la replicación del VHB.
Las LSEC, células presentadoras de antígenos (APC) especializadas en el hígado, desempeñan roles duales en la infección por VHB. En condiciones normales, las LSEC promueven tolerancia inmunológica al inducir anergia en células T CD4+ y CD8+. Sin embargo, señales de activación—como la escisión de CD100 mediada por metaloproteinasas de matriz (MMP)-2/9—pueden convertirlas en APC inmunoestimuladoras. La forma soluble de CD100 (sCD100) interactúa con su receptor CD72 en LSEC, mejorando su capacidad para activar células T CD8+ específicas contra el VHB y acelerar la eliminación viral. De manera similar, las células de Kupffer (KC), macrófagos residentes en el hígado, exhiben un fenotipo regulatorio M2 en HBC, secretando citocinas antiinflamatorias como IL-10 mientras suprimen IL-6 e IL-1β proinflamatorias. Esta polarización alterada de KC contribuye a un microambiente tolerogénico que facilita la persistencia viral.
Las células dendríticas plasmacitoides (pDC), principales productoras de interferones tipo I, también son clave en la inmunidad innata. En HBC, la funcionalidad de pDC aumenta paradójicamente durante la transición de la fase inmune-tolerante (IT) a la fase hepatitis-activa, con niveles elevados de IFN-α correlacionados con actividad de la enfermedad. Estos hallazgos implican que la activación de pDC podría impulsar inmunopatología en lugar de control viral en infecciones crónicas.
Respuestas inmunitarias adaptativas: células T y B en el control del VHB
La inmunidad adaptativa, particularmente las células T y B específicas para el VHB, es central en la resolución de infecciones agudas. No obstante, en HBC estas respuestas suelen ser disfuncionales, permitiendo la persistencia viral.
Respuestas de células T específicas para el VHB
Las células T CD8+ son críticas para eliminar hepatocitos infectados. La infección crónica se caracteriza por agotamiento de células T, marcado por regulación positiva de receptores inhibidores (p. ej., PD-1, Tim-3) y funciones efectoras deterioradas. Estudios recientes con tetrámeros de MHC-péptido revelan que células T CD8+ específicas para el core y la polimerasa del VHB en pacientes con HBC y carga viral baja conservan un fenotipo similar a memoria en lugar de agotamiento terminal. Estas células exhiben heterogeneidad en frecuencia, fenotipo y función según el epítopo objetivo y la etapa de la enfermedad. Por ejemplo, células T CD8+ específicas para el core demuestran mayor capacidad proliferativa y producción de citocinas que las específicas para la polimerasa.
La IL-21, producida por células T foliculares auxiliares CD4+, juega un papel vital en la revitalización de células T CD8+ agotadas. La IL-21 mejora la proliferación, reduce la expresión de PD-1 y restaura la función citotóxica en células T CD8+ específicas para el VHB, destacando su potencial terapéutico. Además, la interrupción de análogos de nucleós(t)idos (NA) desencadena cambios dinámicos en la reactividad de células T. Pacientes que logran pérdida de HBsAg tras cesar NA muestran células T con marcadores de agotamiento reducidos, y el bloqueo de PD-1/PD-L1 amplifica respuestas de células T CD4+ y CD8+ específicas para el VHB.
Respuestas de células B específicas para el VHB
Las células B han sido menos estudiadas en inmunidad contra el VHB, pero avances recientes destacan su papel en el control viral y la evasión inmune. Las células B específicas para el antígeno core del VHB (HBcAg) son más frecuentes y funcionalmente maduras que las específicas para HBsAg en HBC. Las células B específicas para HBsAg muestran producción de anticuerpos deteriorada, reflejando la ausencia de anticuerpos anti-HBs en infección crónica. Estas células B disfuncionales exhiben un fenotipo de memoria atípico con elevada expresión de PD-1.
El bloqueo de PD-1 restaura parcialmente la función de células B específicas para HBsAg, mejorando su diferenciación en plasmablastos secretores de anticuerpos. Además, la suplementación con citocinas (p. ej., IL-2 e IL-21) mejora la maduración de células B in vitro, sugiriendo que inmunoterapias combinadas podrían superar el agotamiento de células B.
El microambiente inmunitario intrahepático e implicaciones terapéuticas
El microambiente inmunitario único del hígado, enriquecido con APC tolerogénicas y citocinas reguladoras, favorece la persistencia del VHB. LSEC, KC y células estrelladas hepáticas colaboran en suprimir respuestas de células T efectoras mientras promueven la expansión de células T reguladoras (Treg). Además, antígenos del VHB como HBeAg modulan la función de células inmunitarias, amortiguando aún más la inmunidad antiviral.
Dirigirse a este entorno inmunosupresor es un enfoque actual de investigación. Las estrategias incluyen:
- Agonistas de PRR: Activar vías NOD1 o TLR para mejorar la maduración de APC y la activación de células T.
- Inhibición de puntos de control: Bloquear PD-1/PD-L1 o Tim-3 para revitalizar células T agotadas.
- Terapia con citocinas: Administrar IL-21 o IFN-α para potenciar la función de células T y B.
- Modulación de células B: Combinar bloqueo de PD-1 con citocinas para restaurar la producción de anticuerpos.
Desafíos y direcciones futuras
Aunque las inmunoterapias son prometedoras, persisten desafíos. La alta tasa de mutación del VHB y la persistencia de ADNccc exigen enfoques combinados que ataquen la replicación viral y la disfunción inmune. Además, el riesgo de daño hepático inmunomediado durante el tratamiento requiere monitoreo cuidadoso. Futuros estudios deben dilucidar biomarcadores predictivos de respuesta terapéutica e identificar nuevos blancos en el ciclo de vida del VHB o sus vías de evasión inmune.
Conclusión
Los avances en la comprensión de la inmunopatogénesis del VHB han iluminado la interacción compleja entre estrategias de evasión viral e inmunidad del huésped. Restaurar respuestas inmunitarias innatas y adaptativas funcionales, particularmente mediante terapias combinadas, representa un camino viable hacia la cura funcional. La investigación continua en dinámicas inmunitarias intrahepáticas y regímenes inmunomoduladores personalizados será crucial para superar los desafíos de la infección crónica por VHB.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001096