Avances en la Genética Molecular de los Tumores Paratiroideos
Los tumores paratiroideos son neoplasias endocrinas que alteran el metabolismo del calcio y fósforo, afectando múltiples sistemas orgánicos. En los últimos años, se ha logrado un progreso significativo en la comprensión de los fundamentos genéticos de estos tumores. Genes clave como MEN1, CDC73 y CCND1 han sido identificados como actores principales en la tumorigénesis paratiroidea. Sin embargo, los avances recientes en tecnologías de secuenciación han revelado nuevas funciones para estos genes «clásicos» y descubierto mecanismos patogénicos novedosos.
El gen MEN1, frecuentemente mutado en tumores paratiroideos, codifica la proteína menina, reguladora de la apoptosis. Estudios recientes han reevaluado su rol, especialmente en tumores pancreáticos asociados a MEN1, donde su deleción reduce la actividad de las caspasas 8 y 3, disminuye sus formas clivadas y promueve la acumulación de isoformas anti-apoptóticas. Estos hallazgos sugieren mecanismos similares en tumores paratiroideos.
La deficiencia de parafibromina, resultante de mutaciones en CDC73, es una causa común de carcinoma paratiroideo. Más allá de las mutaciones, investigaciones recientes indican que la parafibromina también es regulada por el sistema ubiquitina-proteasoma. Específicamente, la ubiquitina-proteasa USP37 se une a parafibromina, evitando su degradación ubiquitina-dependiente. Esto destaca que anomalías en esta vía pueden conducir a disfunción de parafibromina. Además, USP37 regula negativamente la vía Wnt/β-catenina —crucial en la tumorigénesis paratiroidea— al interactuar con Axina y estabilizarla mediante desubiquitinación.
El gen EZH2, que codifica una histona metiltransferasa, participa en la tumorigénesis y progresión. Estudios recientes demuestran que EZH2 regula la expresión de TBX1 y GCM2, factores críticos para el desarrollo paratiroideo. EZH2 también interactúa con microARNs (miARNs) como miR-101 y miR-124, formando una red regulatoria que inhibe la apoptosis, promueve la desdiferenciación celular y facilita la invasión tumoral y escape inmunológico.
PRUNE2, un nuevo gen supresor de tumores, inhibe la actividad de RhoA mediante su dominio BCH, suprimiendo la transformación celular. Mutaciones en PRUNE2, particularmente aquellas que eliminan el dominio BCH, se han hallado en carcinomas paratiroideos pero son raras en adenomas, sugiriendo su utilidad como marcador diferencial entre tumores benignos y malignos.
TBX1, involucrado en el desarrollo embrionario, muestra reducción significativa en adenomas y carcinomas paratiroideos. Su expresión parece regulada por parafibromina, sin diferencias entre tejidos cancerosos parafibromina-positivos y normales, pero con marcada disminución en carcinomas parafibromina-deficientes. EZH2 podría reprimir TBX1, aunque algunos estudios sugieren que la pérdida de EZH2 o la inhibición de su actividad metiltransferasa también reducen su expresión. El rol exacto de TBX1 y sus interacciones con EZH2 y CDC73 requieren mayor investigación.
La identificación del gen POMC mediante perfiles de transcriptoma y metilación ha aportado nuevos insights en adenomas paratiroideos. POMC, precursor de hormonas hipofisarias, presenta similitud estructural con la hormona paratiroidea (PTH), lo que podría alterar el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) en pacientes con hiperparatiroidismo primario (HPPT). La hipermetilación de islas CpG y baja expresión de POMC en adenomas sugieren que cambios epigenéticos en este gen contribuyen al desarrollo tumoral.
Secuenciaciones de exoma completo en pacientes chinos con adenomas paratiroideos revelaron alteraciones de alta frecuencia en KMT2D (20.5%), un gen que codifica una histona metiltransferasa, indicando su posible rol como gen driver en la patogénesis. Otros genes como ASXL3, ZFX, FAT1, FAT3, ADACK1 y AKAP9 también han sido identificados, aunque su relevancia funcional sigue siendo incierta.
La regulación epigenética, proceso reversible, ofrece blancos terapéuticos promisorios. Genes como MEN1, EZH2 y CDC73 están sujetos a modificaciones epigenéticas, y estudios recientes identifican a PAX1 como nuevo blanco. PAX1, asociado al desarrollo paratiroideo, muestra expresión reducida en adenomas debido a hipermetilación de su promotor y desacetilación de histonas. Esta silenciación epigenética podría afectar la expresión de GCM2 y promover la tumorigénesis.
Los miARNs desempeñan un papel crucial en la regulación epigenética de estos tumores. Por ejemplo, miR-24-1 inhibe la traducción de MEN1, causando deleción de menina, mientras que la downregulación de miR-296 induce sobreexpresión de HGS, activando la vía Wnt/β-catenina y proliferación celular. Perfiles de miARNs han identificado posibles marcadores para diferenciar adenomas hereditarios/esporádicos y distinguir tumores benignos/malignos, como miR-199b-5p, miR-139, miR-222 y miR-126.
En resumen, los avances tecnológicos han revelado numerosas alteraciones genéticas en la tumorigénesis paratiroidea. Si bien se ha progresado en entender genes clave como MEN1, CDC73 y CCND1, el descubrimiento de nuevos genes y mecanismos epigenéticos abre nuevas vías de investigación y posibles terapias. No obstante, se requieren estudios profundos para elucidar los roles funcionales de estos genes «nuevos» en la biología tumoral paratiroidea.