Autofagia en la lesión intestinal causada por pancreatitis aguda grave

Autofagia en la lesión intestinal causada por pancreatitis aguda grave

La pancreatitis aguda grave (PAG) es una afección potencialmente mortal caracterizada por una morbilidad y mortalidad significativas. Con frecuencia se asocia con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y disfunción multiorgánica. Un aspecto crítico de la PAG es la disfunción de la barrera intestinal, que conduce a la translocación bacteriana (TB) y a la inflamación sistémica y sepsis subsiguientes. Investigaciones recientes han destacado el papel fundamental de la autofagia en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y la protección de la barrera mucosa intestinal durante la PAG. La autofagia, un proceso catabólico conservado en organismos eucariotas, degrada componentes citoplasmáticos, elimina orgánulos dañados y erradica microorganismos invasores, contribuyendo así a la homeostasis celular bajo condiciones de estrés como inanición, hipoxia, infección y estrés del retículo endoplásmico. Esta revisión explora los mecanismos mediante los cuales la autofagia influye en la lesión intestinal durante la PAG y su potencial como diana terapéutica.

Autofagia: una visión general

La autofagia se clasifica en tres tipos: macroautofagia, microautofagia y autofagia mediada por chaperonas (CMA, específica de mamíferos y relacionada con la degradación selectiva de proteínas). El proceso autofágico incluye dos etapas: transmisión de señales y ejecución. La transmisión de señales involucra interruptores moleculares como la proteína quinasa A, las quinasas activadas por mitógenos y la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), que regulan la inducción o inhibición de la autofagia. La etapa de ejecución abarca iniciación, nucleación, extensión, cierre y reciclaje, mediados por complejos como la quinasa Unc-51, el complejo BECLIN1-PtdIns3KC3-ATG14L y la proteína Autofagia 12 (Atg12)-Atg5.

La barrera mucosa intestinal en la PAG

La barrera mucosa intestinal es un mecanismo de defensa crítico que previene la translocación de bacterias y toxinas luminales hacia la circulación sistémica. Está compuesta por barreras biológicas (microbiota intestinal), inmunológicas y mecánicas (células epiteliales, uniones comunicantes y uniones estrechas). Las uniones estrechas (UE) actúan como puertas intercelulares que impiden el paso de moléculas hidrofílicas, mientras que las uniones comunicantes facilitan la comunicación celular. En la PAG, la barrera intestinal se compromete debido a trastornos de la microcirculación, hipovolemia, lesión por isquemia-reperfusión y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos factores aumentan la permeabilidad intestinal, permitiendo la entrada de bacterias y endotoxinas al torrente sanguíneo, lo que desencadena inflamación sistémica e infecciones secundarias.

Autofagia en la homeostasis de la mucosa intestinal

La autofagia desempeña múltiples roles en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y la protección de la barrera mucosa durante la PAG:

1. Eliminación de microorganismos y toxinas invasoras: La autofagia se activa durante la internalización de bacterias por células hospedadoras o macrófagos. Contribuye a la antibiosis al controlar patógenos como Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis y Salmonella. Además, facilita la presentación de antígenos al unir antígenos endógenos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC-II), reconocidas por linfocitos T CD4+. También detecta ARN y ADN virales, mejorando la resistencia intestinal a infecciones virales.

2. Protección de uniones estrechas y comunicantes: La autofagia fortalece la función de las UE al promover la degradación lisosomal de Claudina-2, una proteína formadora de poros selectivos para cationes. Además, degrada proteínas anómalas de las UE, evitando la liberación de toxinas intestinales y citocinas proinflamatorias. Sin embargo, la autofagia excesiva puede destruir proteínas de las UE, induciendo apoptosis.

3. Mantenimiento de células de Paneth y caliciformes: La autofagia sostiene la función secretora de las células de Paneth, cruciales en la defensa antimicrobiana. Genes relacionados con la autofagia, como ATG16L1, influyen en su función. Asimismo, regula el desarrollo de células caliciformes, y polimorfismos en ATG16L1 alteran su morfología. La deficiencia autofágica en células caliciformes reduce la producción de mucina al afectar la generación de ROS y la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico.

4. Regulación de la respuesta inmune: La autofagia modula respuestas inmunes innatas y adaptativas en el intestino. Afecta células dendríticas, linfocitos T, B y células natural killer, influyendo en la presentación de antígenos, secreción de citocinas y producción de péptidos antimicrobianos. Niveles reducidos de autofagia disminuyen el muestreo de antígenos y la secreción de interleucina-10, promoviendo el sobrecrecimiento bacteriano y aumentando el riesgo de TB.

5. Regulación de ROS e inflamación: La autofagia, especialmente la mitofagia, limita la acumulación de ROS al eliminar mitocondrias dañadas. Su deficiencia incrementa los ROS, exacerbando la lesión mucosa. Además, modula la muerte celular programada inducida por citocinas, limitando la inflamación intestinal. La proteína HMGB1, un mediador inflamatorio clave en la PAG, es regulada por la autofagia, que ayuda a mantener el equilibrio interno al modular el estrés oxidativo.

6. Efectos antifibróticos: La autofagia promueve la degradación de colágeno en fibroblastos, ejerciendo efectos antifibróticos. Su inhibición exacerba la fibrosis, mientras que su estimulación podría inhibirla mediante la modulación de respuestas inmunes innatas y la actividad mesenquimal.

7. Regeneración de células madre intestinales: La autofagia es crucial para el mantenimiento y regeneración de células madre intestinales (CMI). La deleción de genes como Atg5 y Atg7 altera la función de las CMI, provocando acumulación de mitocondrias y ROS, y reduciendo su capacidad regenerativa. La autofagia favorece la recuperación del epitelio intestinal tras una lesión.

Potencial terapéutico de la modulación autofágica en la PAG

Dada su relevancia en la homeostasis intestinal, se exploran estrategias terapéuticas basadas en la modulación de la autofagia:

1. Trehalosa: Este disacárido aumenta la eficiencia autofágica, reduciendo la lesión pancreática y la gravedad de la PAG en modelos animales.

2. Cloroquina (CQ): Inhibidores de la autofagia como la CQ han mitigado la inflamación en modelos de colitis, aunque su uso en PAG requiere mayor investigación.

3. Glutamina: Mejora la autofagia en células epiteliales intestinales bajo estrés, regulando vías como mTOR y MAPK/p38, limitando la apoptosis.

4. Células madre mesenquimales derivadas de médula ósea: Suprimen la autofagia en múltiples órganos, protegiendo contra la lesión multiorgánica inducida por PAG.

Conclusión

La autofagia desempeña un papel dual en la lesión intestinal por PAG, actuando como mecanismo protector y potencialmente patogénico. Su participación en la homeostasis intestinal, regulación inmune y mitigación del estrés oxidativo subraya su importancia. Sin embargo, los mecanismos precisos de su acción en la PAG siguen siendo parcialmente desconocidos. Se requieren estudios adicionales para elucidar estos procesos y desarrollar terapias dirigidas que potencien sus efectos protectores y minimicen impactos adversos. Moduladores como trehalosa, cloroquina, glutamina y células madre mesenquimales representan enfoques prometedores para el tratamiento de la PAG y sus complicaciones.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001594