Atrofia Cerebral en un Paciente con Mutación G8363A en el ADN Mitocondrial
Las enfermedades mitocondriales constituyen un grupo heterogéneo de trastornos genéticos causados por defectos en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en genes nucleares relacionados con la función mitocondrial. Entre estas, las mutaciones en el ADNmt son una causa predominante de enfermedades mitocondriales de inicio en la edad adulta. Se han identificado más de 260 mutaciones patogénicas en el ADNmt, cada una asociada a fenotipos clínicos distintos. La mutación G8363A en el gen ARNtLys del ADNmt es una variante patógena rara vinculada a síndromes como la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF), ataxia con lipomas y síndrome de Leigh. Las manifestaciones clínicas comunes incluyen encefalomiopatía, pérdida auditiva neurosensorial, ataxia e hipertiroidismo. Sin embargo, este informe describe una asociación novedosa de la mutación G8363A con atrofia de los lóbulos parietal y temporal, ampliando el espectro fenotípico de esta mutación.
Presentación Clínica y Evolución de la Enfermedad
El paciente era un hombre de 54 años con síntomas neurológicos y musculares progresivos desde la infancia temprana. A los cinco años, presentó habla arrastrada. A los 43 años, desarrolló pérdida auditiva neurosensilateral bilateral, seguida de debilidad progresiva en las extremidades y fatiga a los 46 años. Destacó la ausencia de rigidez muscular, mialgias o déficits sensoriales. El examen físico reveló atrofia muscular, debilidad facial (pliegue nasolabial aplanado y desviación lingual) y fuerza muscular reducida (4+/5 en extremidades inferiores proximales y 4/5 en superiores proximales según la escala del Medical Research Council). La fuerza distal era normal. Los reflejos osteotendinosos estaban ausentes, sin signos patológicos (Hoffmann o Babinski). Presentaba ataxia de la marcha y dificultad para la marcha en tándem, con función sensorial preservada.
El análisis serológico mostró elevación leve de isoenzimas de creatina cinasa (34,1 U/L; rango normal: 0–25 U/L), con otros parámetros sanguíneos (electrolitos, función tiroidea) dentro de límites normales. La electromiografía (EMG) reveló un patrón miogénico en músculos de extremidades, congruente con afectación muscular primaria.
Neuroimagen y Patología Muscular
La resonancia magnética (RM) cerebral mostró atrofia marcada de los lóbulos parietal y temporal (Figura 1E–1G), sin afectación de la hipófisis, quiasma óptico o tronco del nervio auditivo. La RM muscular evidenció infiltración grasa y atrofia en el vasto lateral, bíceps femoral (cabeza corta), semitendinoso y semimembranoso, con preservación del recto femoral y grácil. Las secuencias potenciadas en T1 y T2 mostraron hiperintensidad en músculos afectados, mientras que las secuencias T2 con saturación grasa mostraron hipointensidad. La secuencia de difusión fue normal (Figura 1H–1J).
La biopsia muscular apoyó el diagnóstico de disfunción mitocondrial. La tinción con hematoxilina y eosina (H&E) mostró fibras atróficas redondeadas o angulares dispersas, sin necrosis ni infiltrado inflamatorio. Las tinciones de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) y succinato deshidrogenasa (SDH) revelaron actividad heterogénea de enzimas oxidativas y pérdida focal de citocromo c oxidasa (COX) (Figura 1A–1B). La tinción modificada de Gomori trichrome (MGT) descartó fibras rojas rasgadas, y las tinciones de ácido periódico de Schiff (PAS) y oil red O no mostraron acumulación de glucógeno o lípidos.
Confirmación Genética
La secuenciación de próxima generación identificó la mutación heteroplásmica G8363A en el gen ARNtLys mitocondrial (Figura 1D), confirmada por secuenciación Sanger. Esta mutación altera el bucle TΨC del ARNt, deteriorando la síntesis proteica mitocondrial y generando disfunción en la cadena de transporte de electrones (CTE).
Intervención Terapéutica y Seguimiento
Se inició tratamiento con un cóctel mitocondrial (vitaminas B1, B2, C, E, ácido lipoico y coenzima Q10). Hubo mejoría inicial en fuerza muscular y fatiga, pero el paciente suspendió la terapia a los dos meses. A pesar de ello, la progresión se detuvo durante el seguimiento, con función cognitiva preservada.
Discusión
Mutación G8363A y Patogenia Mitocondrial
La mutación G8363A afecta al gen ARNtLys, crucial para la traducción mitocondrial. Al desestabilizar la estructura del ARNt, reduce su afinidad por proteínas ribosomales, comprometiendo la síntesis de subunidades de la CTE. Los complejos I, III y IV muestran actividad deficiente, resultando en fosforilación oxidativa alterada y déficit energético.
El cerebro, altamente dependiente de energía, es vulnerable a esta disfunción. La apoptosis neuronal por estrés oxidativo y fallo energético podría explicar la atrofia parietal y temporal observada. Aunque la atrofia cerebral se reconoce en síndromes como Leigh o MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a infartos), este es el primer caso que vincula G8363A con atrofia cortical focal.
Retos Diagnósticos y Rol de la Neuroimagen
El diagnóstico de enfermedades mitocondriales es complejo debido a su variabilidad fenotípica. En este caso, la RM cerebral identificó atrofia atípica, orientando hacia pruebas genéticas. La biopsia muscular, aunque inespecífica, apoyó la miopatía mitocondrial mediante fibras COX-negativas.
Limitaciones Terapéuticas
Las terapias actuales se centran en aliviar síntomas y potenciar función mitocondrial. La respuesta transitoria a vitaminas y cofactores coincide con reportes previos, aunque su eficacia a largo plazo es incierta. Enfoques innovadores, como terapia génica o reemplazo mitocondrial, requieren mayor desarrollo.
Conclusión
Este caso amplía el espectro clínico de la mutación G8363A al asociarla con atrofia parietal y temporal, un hallazgo no descrito previamente. Resalta la importancia de la neuroimagen en el diagnóstico de enfermedades mitocondriales y la necesidad de pruebas genéticas dirigidas en pacientes con deterioro neurológico inexplicado. Se requieren más estudios para elucidar los mecanismos de atrofia regional cerebral y desarrollar terapias modificadoras de la enfermedad.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000395