Astragalósido IV alivia la insuficiencia cardiaca mediante la modulación de Nrf-2
La insuficiencia cardiaca (IC) es un problema de salud global que afecta aproximadamente al 1%–2% de los adultos en el mundo. Esta condición surge por diversas causas, como enfermedades valvulares cardiacas, isquemia cardiaca crónica o aguda, y miocardiopatías inducidas por factores como el alcohol, la doxorrubicina (Dox), la hipertensión, la diabetes y el síndrome metabólico. A pesar de los avances en los enfoques terapéuticos, los tratamientos efectivos para la IC siguen siendo limitados, lo que exige el desarrollo de estrategias y candidatos terapéuticos más prácticos. El astragalósido IV (AS-IV), un principio activo clave de Astragalus membranaceus Bunge, ha mostrado potencial para aliviar la IC. Este artículo explora los mecanismos por los cuales el AS-IV ejerce sus efectos cardioprotectores, centrándose en su modulación de la señalización del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf-2).
El estudio utilizó un modelo de rata Wistar para investigar los efectos del AS-IV en la IC inducida por Dox. Ratas Wistar macho, de tres meses de edad y con pesos de 180–200 g, se asignaron aleatoriamente a tres grupos: un grupo simulación, un grupo con IC tratado con Dox y un grupo con IC tratado con Dox y AS-IV. La IC se indujo mediante inyección intraperitoneal de Dox (3 mg/kg, dos veces por semana durante seis semanas), mientras que el grupo simulación recibió un volumen equivalente de solución salina. Tras una semana de inyecciones de Dox, se administró AS-IV (1,0 mg/kg) por vía intraperitoneal diariamente, utilizando solución salina como control. A las nueve semanas, se realizó ecocardiografía para evaluar la función cardiaca, revelando una disminución significativa en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo con IC en comparación con el grupo simulación. El tratamiento con AS-IV aumentó notablemente los niveles de FEVI, indicando una mejora en la función cardiaca.
El análisis histológico mediante tinción con aglutinina de germen de trigo (WGA) demostró que el tratamiento con Dox produjo cardiomiocitos agrandados, un fenotipo mitigado por el AS-IV. La tinción por transferencia terminal de dUTP (TUNEL) mostró un aumento en la apoptosis en los corazones de las ratas con IC, efecto que se redujo significativamente con el AS-IV. El análisis por western blot reveló que el tratamiento con Dox aumentó la expresión de la proteína 1 relacionada con la dinamina (DRP1) y disminuyó la mitofusina 1 y mitofusina 2, cambios revertidos por el AS-IV. Además, el AS-IV restableció la expresión deteriorada de Nrf-2 y su gen diana, la hemo oxigenasa-1 (HO-1), en el grupo con IC, sugiriendo un papel de la vía Nrf-2/HO-1 en los efectos cardioprotectores del AS-IV.
Estudios in vitro con la línea celular H9C2 respaldaron estos hallazgos. Las células H9C2 se trataron con Dox (1 mmol/L) sola o combinada con AS-IV (dosis baja: 50 mmol/L o alta: 100 mmol/L) durante 24 horas. El tratamiento con Dox promovió significativamente la apoptosis y necrosis en las células H9C2, efectos revertidos por el AS-IV de manera dependiente de la dosis. La citometría de flujo con fluorescencia JC-1 mostró que la Dox incrementó el porcentaje de células con bajo potencial de membrana, fenotipo atenuado por el AS-IV. El análisis por western blot confirmó que la Dox reguló positivamente la DRP1 y negativamente las mitofusinas, cambios revertidos por el AS-IV. Asimismo, el AS-IV restableció parcialmente la expresión deteriorada de Nrf-2 y HO-1 en las células H9C2.
El estudio concluye que el AS-IV ejerce efectos cardioprotectores contra la IC mediante la modulación de la señalización de Nrf-2. El AS-IV atenúa la apoptosis de los cardiomiocitos y la disfunción mitocondrial inducidas por Dox, proporcionando evidencia molecular de su valor terapéutico en la progresión de la IC. Estos hallazgos sugieren que el AS-IV podría aliviar la cardiotoxicidad inducida por Dox durante terapias antitumorales dependientes de este fármaco, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para pacientes con IC.
La investigación fue apoyada por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, resaltando la relevancia de este trabajo para el avance en el entendimiento y tratamiento de la IC. Los resultados subrayan el potencial del AS-IV como candidato terapéutico, allanando el camino para futuras investigaciones y aplicaciones clínicas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001828