Asociación entre los polimorfismos 5-HTTLPR y STin2 VNTR del gen del transportador de serotonina y la respuesta clínica a dapoxetina en la eyaculación precoz lifelong
La eyaculación precoz (EP) es una disfunción sexual masculina prevalente que afecta aproximadamente al 30% de los hombres a nivel global. La eyaculación precoz lifelong (EPL), un subtipo de EP, se caracteriza por una eyaculación temprana persistente desde las primeras experiencias sexuales. Evidencia emergente sugiere que factores genéticos contribuyen a la patogénesis de la EPL, particularmente polimorfismos en el gen del transportador de serotonina (SLC6A4), que regula los niveles sinápticos de serotonina. Dos polimorfismos clave—la región polimórfica ligada al gen del transportador de 5-hidroxitriptamina (5-HTTLPR) y las repeticiones en tándem de número variable en el intrón 2 del gen del transportador de serotonina (STin2 VNTR)—han sido implicados en modular la eficiencia de la recaptación de serotonina. Sin embargo, estudios previos reportan asociaciones contradictorias entre estos polimorfismos y la susceptibilidad a EPL o los resultados terapéuticos. Este estudio investiga la relación entre los genotipos 5-HTTLPR/STin2 y la respuesta clínica a dapoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) de acción corta, en pacientes con EPL.
Diseño del estudio y características de los participantes
Se reclutaron 95 pacientes con EPL y 102 controles sanos equiparados por edad del Departamento de Urología del Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Xi’an Jiaotong. Los participantes tenían entre 21 y 50 años, actividad sexual en relaciones heterosexuales estables >6 meses, y ausencia de comorbilidades como disfunción eréctil, trastornos psiquiátricos, diabetes o enfermedades cardiovasculares. Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de abuso sexual, prostatitis o condiciones médicas crónicas. El diagnóstico de EPL se confirmó mediante herramientas validadas: puntuación >9 en la Herramienta de Diagnóstico de Eyaculación Precoz (PEDT) y puntuación >20 en el Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF) para pacientes, mientras que los controles tuvieron PEDT <6 e IIEF >20. El tiempo de latencia eyaculatoria intravaginal (IELT), medido con cronómetro, sirvió como criterio de valoración objetivo.
Análisis genético y protocolo de tratamiento
El ADN genómico se extrajo de muestras de sangre venosa. Se amplificaron mediante PCR las regiones 5-HTTLPR y STin2 VNTR para genotipificación. El polimorfismo 5-HTTLPR se clasificó en alelos L (largo) y S (corto), generando genotipos LL, LS y SS. Los alelos STin2 VNTR incluyeron variantes de 10 y 12 repeticiones, categorizadas como genotipos 10/10, 12/10 y 12/12. Los pacientes recibieron 30 mg de dapoxetina bajo demanda durante dos semanas. La eficacia se evaluó mediante la Escala de Impresión Clínica Global de Cambio (CGIC), definiendo respondedores como aquellos con mejoría en las puntuaciones CGIC.
Hallazgos clave: Asociaciones genéticas con susceptibilidad a EPL
Polimorfismo 5-HTTLPR
La distribución de genotipos 5-HTTLPR difirió significativamente entre pacientes y controles. La frecuencia del genotipo SS fue mayor en pacientes (44,2% vs. 25,5%; P = 0,017), mientras que el genotipo LL fue menos frecuente (12,6% vs. 24,5%; P = 0,017). La frecuencia del alelo S fue elevada en pacientes (64,2% vs. 48,0%; P = 0,003), estableciendo al alelo S como factor de riesgo para EPL. La distribución del genotipo LS no mostró diferencias (P = 0,531).
Polimorfismo STin2 VNTR
La frecuencia del genotipo STin2 12/12 fue significativamente mayor en pacientes (42,1% vs. 24,5%; P < 0,05), con sobrepresentación del alelo de 12 repeticiones (62,1% vs. 48,0%; P < 0,05). Los genotipos 10/10 y 12/10 no mostraron diferencias. El alelo raro STin2.9 se excluyó del análisis por baja frecuencia (detectado en dos pacientes y un control).
Respuesta al tratamiento y predictores genéticos
El 66,3% (63/95) de los pacientes mostró mejoría en el control eyaculatorio con dapoxetina. La estratificación genética reveló patrones distintos:
5-HTTLPR y eficacia de dapoxetina
Los no respondedores presentaron mayor prevalencia del genotipo SS (75,0% vs. 44,5%; P = 0,018; OR = 0,354; IC del 95%: 0,130–0,769). La frecuencia del alelo S fue mayor en no respondedores (84,3% vs. 64,2%; P = 0,028; OR = 0,460; IC del 95%: 0,226–0,798), indicando menor eficacia en portadores de S. La frecuencia del genotipo LL fue marginalmente mayor en respondedores (15,8% vs. 6,3%), sin significación estadística.
STin2 VNTR y eficacia de dapoxetina
La frecuencia del genotipo 12/12 fue mayor en no respondedores (67,8% vs. 37,1%; P = 0,018; OR = 0,409; IC del 95%: 0,215–0,986). El alelo de 12 repeticiones también estuvo sobrepresentado (70,9% vs. 62,1%; P = 0,026; OR = 0,438; IC del 95%: 0,247–0,963). No se observaron asociaciones para los genotipos 10/10 o 12/10.
Correlatos clínicos y demográficos
Factores como edad, IMC, estado civil y consumo de sustancias no mostraron asociación con EPL. Se observó mayor prevalencia de trabajadores intelectuales entre pacientes. Una edad más temprana en el primer coito, menor frecuencia sexual mensual y mayores puntuaciones PEDT se correlacionaron con EPL (P < 0,05).
Discusión
Este estudio proporciona evidencia sólida que vincula los polimorfismos 5-HTTLPR y STin2 con la susceptibilidad a EPL y la respuesta a ISRS. El alelo S de 5-HTTLPR se asocia con menor eficiencia transcripcional del transportador, reduciendo niveles de serotonina sináptica y predisponiendo a eyaculación rápida. El alelo STin2 de 12 repeticiones podría alterar patrones de expresión génica, exacerbando la desregulación serotoninérgica.
La resistencia a dapoxetina en portadores de S y 12/12 coincide con estudios previos que sugieren que variantes genéticas que afectan la función del transportador reducen la eficacia de ISRS. Por ejemplo, Janssen et al. (2009) reportaron IELT más corto en portadores de LL, mientras que Huang et al. (2016) asociaron el genotipo 12/12 con IELT reducido. Sin embargo, Safarinejad (2009) no encontró asociación entre 5-HTTLPR y EP, resaltando variabilidad étnica y metodológica.
Limitaciones y direcciones futuras
El enfoque en población Han china limita la generalización. El tamaño muestral modesto y la ausencia de seguimiento a largo plazo restringen conclusiones. Futuros estudios multicéntricos con cohortes diversas y análisis epigenéticos podrían elucidar mecanismos subyacentes.
Conclusión
Los alelos S de 5-HTTLPR y 12 repeticiones de STin2 son factores de riesgo genético para EPL y predictores de mala respuesta a dapoxetina. Estos hallazgos resaltan el potencial del cribado genético para personalizar el tratamiento de EP.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001843