Asociación de los polimorfismos de la tiopurina S-metiltransferasa y NUDT15 con la mielotoxicidad inducida por azatioprina en pacientes chinos con enfermedades reumatológicas
Las enfermedades reumáticas, caracterizadas por inflamación articular y afectación sistémica, son prevalentes en China. La azatioprina (AZA), un inmunosupresor análogo de purina, se utiliza cada vez más en el tratamiento de estas afecciones. Sin embargo, su aplicación clínica se ve limitada por efectos adversos, especialmente la leucopenia. Este estudio investiga el papel de los polimorfismos genéticos de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) y NUDT15 en la predicción de la mielotoxicidad inducida por AZA en pacientes chinos con enfermedades reumatológicas.
Antecedentes y fundamentos
La TPMT es una enzima crucial en el metabolismo de las tiopurinas, incluyendo AZA y 6-mercaptopurina. Mutaciones en el gen TPMT reducen su actividad enzimática, aumentando el riesgo de mielosupresión severa. Estudios previos indican que la frecuencia de variantes de TPMT en población china es aproximadamente 0,9%. No obstante, la incidencia de leucopenia por AZA en estos pacientes oscila entre 27,0% y 41,3%, lo que sugiere la participación de otros factores genéticos.
Recientemente, se ha vinculado al gen NUDT15 con leucopenia inducida por AZA. El polimorfismo rs116855232 (c.415C>T) de NUDT15 se asocia con mielotoxicidad en leucemia linfoblástica aguda y enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Sin embargo, existe escasa información sobre su rol en pacientes reumatológicos chinos. Este estudio busca determinar las frecuencias alélicas de TPMT y NUDT15, y su relación con la mielotoxicidad por AZA en esta población.
Diseño y métodos
El estudio se realizó en el Hospital Quanzhou Primero Afiliado a la Universidad Médica de Fujian (China). Se incluyeron 70 pacientes con enfermedades reumatológicas (lupus eritematoso sistémico [LES] y artritis reumatoide [AR]), diagnosticados según criterios del American College of Rheumatology. Los participantes recibieron AZA (50 mg/día) combinada con hidroxicloroquina (0,2 g, dos veces al día).
Se recolectaron muestras de sangre periférica (2-3 mL) y se extrajo ADN genómico usando el kit EZBead Blood DNA. La genotipificación de TPMT p.Tyr240Cys (c.719A>G, rs1142345) y los polimorfismos de NUDT15 (rs116855232 y rs147390019) se realizó mediante secuenciación Sanger. Los cebadores utilizados fueron: para rs1142345, 5′-GGTTGATGCTTTTGAAGAACGAC-3′ (directo) y 5′-TGCAAGACACATAGGCAATAATCT-3′ (reverso); para rs116855232/rs147390019, 5′-AGCTTACCCAAATAAACACCCT-3′ (directo) y 5′-TCAAATCTTCTCGGCCACCT-3′ (reverso).
Los pacientes en terapia con AZA fueron monitoreados mediante hemogramas semanales el primer mes y luego mensuales. En caso de leucopenia (<3,5 × 10^9/L) o trombocitopenia (<1,5 × 10^9/L), la dosis de AZA se redujo en 50% o se suspendió.
Resultados
La frecuencia alélica variante de TPMT p.Tyr240Cys fue 1%. Solo dos pacientes (2,9%) eran heterocigotos para TPMT*3C, sin homocigotos detectados. Para NUDT15 c.415C>T, 51 pacientes (72,9%) presentaron genotipo silvestre (C/C), 18 (25,7%) heterocigotos (C/T) y uno (1,4%) homocigoto (T/T). No se observó el polimorfismo NUDT15 p.Arg139His (c.416G>A). La tasa de mutación de TPMT fue 1%, frente a 14% para NUDT15 (p < 0,001).
No hubo diferencias significativas en sexo, edad, peso o tipo de enfermedad entre pacientes con y sin mielotoxicidad. Sin embargo, el índice de masa corporal (IMC) promedio de los pacientes con mielotoxicidad fue significativamente menor (p < 0,001).
De los 68 pacientes con genotipo TPMT silvestre (A/A), 27 (39,7%) desarrollaron leucopenia. Entre los heterocigotos TPMT (A/G), uno de dos (50,0%) presentó mielotoxicidad, sin asociación significativa (p = 0,973). En contraste, los polimorfismos de NUDT15 mostraron fuerte correlación: 12/18 (66,7%) pacientes con C/T y el caso T/T desarrollaron mielotoxicidad, versus 15/51 (29,4%) con C/C. El polimorfismo c.415C>T de NUDT15 incrementó el riesgo de mielotoxicidad 5,19 veces (OR: 5,19; IC95%: 1,65-16,29).
Discusión
La actividad de TPMT determina la acumulación de nucleótidos de tioguanina, responsables de la toxicidad de AZA. Sin embargo, la baja frecuencia de mutaciones de TPMT en poblaciones asiáticas (1% en este estudio) explica su escasa utilidad predictiva aquí. En cambio, el polimorfismo NUDT15 c.415C>T, que altera la hidrólisis de derivados de nucleósido difosfato, emergió como predictor relevante. Su mayor frecuencia (14%) y asociación con mielotoxicidad respaldan su importancia clínica.
Adicionalmente, el menor IMC se vinculó con mayor riesgo de mielotoxicidad, sugiriendo que el estado nutricional podría modular la toxicidad de las tiopurinas. Este hallazgo justifica investigaciones futuras sobre intervenciones nutricionales.
Conclusión
El polimorfismo NUDT15 c.415C>T es un predictor más efectivo de mielotoxicidad por AZA que TPMT*3C en pacientes reumatológicos chinos. Su mayor frecuencia y fuerte asociación con toxicidad resaltan su relevancia en la medicina personalizada. Asimismo, el IMC bajo surge como factor de riesgo potencial, subrayando la necesidad de explorar su impacto en la terapia con tiopurinas. Estos resultados optimizarán el uso seguro de AZA en esta población.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000756