ARNs circulares: desde la biogénesis y función hasta las enfermedades

ARNs circulares: desde la biogénesis y función hasta las enfermedades

Los ARN circulares (circARN) son una clase de ARN no codificantes (ARNnc) que han adquirido relevancia en años recientes debido a su estructura única y funciones biológicas diversas. A diferencia de los ARN lineales, los circARN forman bucles covalentes continuos sin extremos 5′ ni 3′, lo que los hace resistentes a la actividad de exorribonucleasas y potencialmente más estables que sus contrapartes lineales. Esta estabilidad, junto con sus patrones de expresión tejido-específicos, los convierte en candidatos ideales como biomarcadores y dianas terapéuticas en diversas enfermedades.

Biogénesis de los ARN circulares

Los circARN se generan mediante un proceso llamado empalme inverso (back-splicing), donde los extremos 5′ y 3′ de un ARN se unen covalentemente. Este proceso ocurre principalmente a través de dos mecanismos: empalme inverso directo y circularización mediada por lazo (lariat-driven).

1. Empalme inverso directo:
   Depende de elementos cis-reguladores (como secuencias complementarias inversas en intrones flanqueantes), factores trans-actuadores (proteínas de unión a ARN, RBPs) y el espliceosoma. Estos elementos facilitan la ciclización de exones para formar circARN exónicos (ecircARN) o exón-intrón (EIciARN). Por ejemplo, las RBPs se unen a sitios específicos en el pre-ARNm para promover la unión de exones distales.

2. Circularización mediada por lazo:
   Ocurre durante eventos de salto de exón (exon skipping), donde un lazo intrónico que contiene exones es procesado internamente para formar circARN. La ciclización de intrones requiere motivos específicos cerca del sitio de empalme 5′ y el punto de ramificación, protegiendo el lazo de enzimas desramificadoras y generando circARN intrónicos (ciARN). Además, los pre-ARNt pueden formar circARN intrónicos (tricARN) mediante el complejo TSEN y el motivo BHB (bulge-helix-bulge).

Funciones de los ARN circulares

Las funciones de los circARN varían según su localización celular (núcleo o citoplasma) e incluyen:

1. Regulación de la transcripción y empalme:
   En el núcleo, ciARN y EIciARN modulan la actividad de la ARN polimerasa II (Pol II) y la eficiencia de empalme. Por ejemplo, ciARN derivados de ANKRD52 se unen a Pol II para potenciar la transcripción génica, mientras que circARN de SEP3 en Arabidopsis afectan el empalme de su ARNm parental.

2. Secuestro de miRNA (miRNA sponging):
   CircARN como CDR1as (ciRS-7) y circSry actúan como esponjas de miR-7 y miR-138, respectivamente, regulando la expresión de ARNm diana. CDR1as, abundante en cerebro, posee más de 70 sitios de unión para miR-7, modulando vías asociadas a neurodegeneración.

3. Interacción con proteínas de unión a ARN (RBPs):
   CircARN como circ-Foxo3 se unen a proteínas como ID-1 y HIF1α, promoviendo senescencia cardíaca. Otros, como ciARN, regulan respuestas inmunitarias al unirse a PKR.

4. Traducción:
   Aunque carecen de estructura de caperuza, algunos circARN se traducen mediante elementos IRES o modificaciones postranscripcionales como m6A. Por ejemplo, circ-FBXW7 produce la proteína FBXW7-185aa, que inhibe la progresión del glioma.

5. Empaquetamiento en exosomas:
   Los circARN son transportados a células vecinas o fluidos corporales, facilitando su uso como biomarcadores no invasivos.

ARN circulares y enfermedades

Los circARN están implicados en múltiples patologías:

1. Enfermedades neurodegenerativas:

   • Alzhéimer: La reducción de ciRS-7 aumenta miR-7 libre, elevando UBE2A y acumulación de β-amiloide.
   • Parkinson: ciRS-7 regula miR-7, que inhibe α-sinucleína.
   • ELA: Mutaciones en FUS alteran la biogénesis de circARN, contribuyendo a toxicidad por TDP-43.

2. Enfermedades cardiovasculares:

   • Aterosclerosis: CircANRIL induce estrés nucleolar al regular INK4/ARF.
   • Infarto de miocardio: CircMFACR modula la apoptosis de cardiomiocitos vía miR-652-3p/MTP18.

3. Cáncer:

   • Adenocarcinoma de pulmón: Circ-MTO1 inhibe proliferación al secuestrar miR-17.
   • Cáncer gástrico: Circ-DONSON activa SOX4 mediante reclutamiento del complejo NURF.
   • Osteosarcoma: CircTADA2A regula miR-203a-3p/CREB3.

4. Otras enfermedades:

   • Degeneración de disco intervertebral: CircVMA21 reduce apoptosis de células del núcleo pulposo.
   • Leucemia mieloide aguda (LMA): Circ-DLEU2 promueve proliferación al inhibir miR-496.

Perspectivas futuras

Los circARN destacan como biomarcadores estables y dianas terapéuticas por su expresión específica y detección en fluidos corporales. Sin embargo, su baja abundancia en tejidos tumorales y la complejidad de sus redes regulatorias requieren estudios adicionales. Estrategias como secuenciación de ARN en exosomas (p. ej., en cáncer de próstata) y análisis de redes prometen avanzar en su aplicación clínica.

En conclusión, los circARN emergen como reguladores clave en procesos biológicos y patologías. Su estudio continuo abrirá nuevas vías para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades humanas.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000000465