ARN largo no codificante LINC00520 previene la progresión del carcinoma cutáneo de células escamosas mediante la inactivación de la vía de señalización PI3K/Akt a través de la regulación negativa de EGFR
El carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC) constituye el segundo tipo de cáncer de piel no melanoma más frecuentemente diagnosticado, con una alta tasa de mortalidad anual. Se origina principalmente en queratinocitos de la epidermis debido a la exposición solar y se asocia con factores de riesgo como radiación ultravioleta (UV), edad avanzada, sexo masculino, úlceras cutáneas crónicas, cicatrices por quemaduras e inmunosupresión. El cSCC muestra alta capacidad metastásica hacia ganglios linfáticos, y los pacientes con metástasis linfáticas o distantes presentan una supervivencia menor al 20% a 10 años. A pesar de los avances terapéuticos, las mutaciones genéticas subyacentes a su agresividad permanecen poco entendidas, resaltando la necesidad de enfoques terapéuticos dirigidos.
Los ARN largos no codificantes (lncRNAs) han emergido como reguladores críticos en múltiples tumores malignos, incluyendo el cSCC. Estas moléculas modulan procesos como proliferación, diferenciación, invasión y metástasis celular. Entre ellos, el ARN largo intergénico no codificante 520 (LINC00520) se ha relacionado con migración, invasión y metástasis en cánceres como el de mama. Tanto el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como la vía de señalización PI3K/Akt participan en la patogénesis del cSCC. La sobrexpresión de EGFR se asocia con progresión tumoral y mal pronóstico, convirtiéndolo en un objetivo terapéutico relevante. Este estudio exploró el papel de LINC00520 en el desarrollo de cSCC mediante su interacción con EGFR y la vía PI3K/Akt.
Mediante análisis de microarrays en muestras de cSCC (chip GSE66359), se identificó una regulación negativa significativa de LINC00520. La plataforma Multi Experiment Matrix (MEM) predijo a EGFR como gen diana, corroborado por análisis KEGG que vinculan EGFR con la vía PI3K/Akt.
En la línea celular A431 de cSCC, se realizaron transfecciones con plásmidos de sobreexpresión de LINC00520, siRNA contra LINC00520 (si-LINC00520), siRNA contra EGFR (si-EGFR) y plásmidos de sobreexpresión de EGFR. Los ensayos de RT-qPCR y Western blot demostraron que la sobreexpresión de LINC00520 incrementó sus niveles mientras redujo la expresión de EGFR, PI3K, AKT, VEGF, MMP-2 y MMP-9 a nivel de ARNm y proteína. Por el contrario, el silenciamiento de LINC00520 aumentó estos marcadores, evidenciando su papel regulador negativo sobre EGFR.
Los ensayos funcionales revelaron que la sobreexpresión de LINC00520 inhibió significativamente la proliferación celular (ensayo MTT), migración (prueba de cicatrización), invasión (Transwell) y adhesión celular. Estos efectos se revirtieron con el silenciamiento de LINC00520. En modelos de xenoinjerto en ratones nude, los grupos con sobreexpresión de LINC00520 o silenciamiento de EGFR mostraron reducción significativa en volumen y peso tumoral, además de menor metástasis linfática (confirmada por tinción H&E).
El ensayo de luciferasa dual verificó la unión directa de LINC00520 a la región 3’UTR de EGFR. Las técnicas de RNA-FISH e inmunofluorescencia confirmaron la localización nuclear de LINC00520 y la expresión citoplasmática/nuclear de EGFR. Estos hallazgos sugieren que LINC00520 inactiva la vía PI3K/Akt al suprimir EGFR, inhibiendo así la progresión del cSCC.
En conclusión, este estudio identifica a LINC00520 como un regulador epigenético clave en cSCC, cuyo efecto antitumoral se ejerce mediante la regulación negativa de EGFR y la subsiguiente inactivación de la vía PI3K/Akt. Estos resultados proponen a LINC00520 como un nuevo blanco terapéutico para el manejo de este cáncer cutáneo agresivo.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000070