ARN circular en el cáncer gástrico
El cáncer gástrico (CG) es una neoplasia maligna prevalente y la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer a nivel mundial. A pesar de los avances en la ciencia médica, aún no existen métodos de cribado simples y efectivos para el CG en etapas tempranas, lo que resulta en un pronóstico y resultados terapéuticos desfavorables. Los recientes progresos en técnicas de biología molecular han impulsado la investigación sobre el ARN circular (circARN), un tipo de ARN no codificante (ARNnc) con estabilidad estructural y biológica única. Evidencia emergente sugiere que el circARN desempeña un papel relevante en la tumorigénesis, posicionándose como un posible biomarcador para el diagnóstico oncológico. Estudios demuestran que el circARN participa en la proliferación, invasión, metástasis y apoptosis de las células del CG, ofreciendo nuevas direcciones para su diagnóstico y tratamiento. Este artículo revisa la estructura y función del circARN, resume los hallazgos actuales y discute su potencial valor diagnóstico en el CG.
Introducción
El CG se origina en el epitelio de la mucosa gástrica y representa un tumor maligno común. Según la Organización Mundial de la Salud, en 2018, el CG ocupó el quinto lugar en incidencia global de cáncer y fue la tercera causa de muertes relacionadas con neoplasias. Ese año, se reportaron más de un millón de nuevos casos, con una mortalidad anual estimada de 783,000. El diagnóstico temprano y la prevención son cruciales, pero aún no existen métodos eficientes de cribado para CG inicial. La sensibilidad y especificidad de los biomarcadores actuales requieren mejoras. Los avances en secuenciación de alto rendimiento han permitido descubrir ARNnc, incluyendo circARN. Investigaciones indican que los circARN actúan como oncogenes o supresores tumorales en diversos cánceres, incluido el CG. Por ejemplo, el circLARP4 inhibe la proliferación celular en CG al secuestrar miR-424, modulando la vía de señalización Hippo. Su estabilidad estructural sugiere que el circARN podría ser un objetivo prometedor para el diagnóstico y tratamiento.
Definición y características del circARN
El circARN es un ARNnc endógeno derivado del pre-ARN mensajero (pre-ARNm) transcrito por la ARN polimerasa II. A diferencia del ARN lineal, carece de una caperuza 5′ y una cola poli(A) 3′, adoptando una estructura de bucle cerrado que le confiere mayor estabilidad. Descubierto hace más de 40 años, inicialmente se consideró un subproducto del empalme anormal. Sin embargo, técnicas modernas han identificado más de 140,000 circARN en diversos tejidos, con expresión tisular específica. Según su composición, se clasifican en tres tipos: circARN exónico (ecARN), circARN intrónico (ciARN) y circARN exón-intrón (EIciARN). Sus características clave incluyen resistencia a exonucleasas y efecto esponja sobre microARN (miARN).
Mecanismos de síntesis y degradación del circARN
La síntesis del circARN ocurre mediante empalme inverso, donde los extremos 5′ y 3′ del pre-ARNm se unen covalentemente. Los ecARN se forman por ciclización de exones, mientras que los ciARN dependen de secuencias intrónicas conservadas. Los EIciARN retienen intrones no eliminados. El circARN es resistente a la ribonucleasa R (RNasa R), pero puede degradarse por miR-671 mediante la proteína Argonaute (AGO) o excretarse en vesículas extracelulares (VE).
Funciones del circARN
El circARN regula la expresión génica al unirse a la ARN polimerasa II o proteínas relacionadas con la transcripción. Como esponja de miARN, secuestra miARN y neutraliza su regulación negativa sobre genes diana. Por ejemplo, ciRS-7 contiene múltiples sitios de unión para miR-7. Además, interacciona con proteínas de unión a ARN (RBPs), formando complejos que modulan la actividad génica y proteica. Algunos circARN tienen capacidad traductora, produciendo péptidos funcionales, como el circARN del virus de la hepatitis D (VHD).
Métodos de investigación del circARN
El estudio del circARN emplea secuenciación de ARN, RT-PCR cuantitativa, Northern blot y digestión con RNasa R. La secuenciación ha revelado su abundancia en eucariotas, mientras que la RT-PCR cuantifica circARN específicos. Para estudios funcionales, se utilizan vectores de sobreexpresión o silenciamiento con siRNA. Ensayos de luciferasa e inmunoprecipitación de ARN (RIP) analizan interacciones circARN-miARN.
Funciones del circARN en el CG
El circARN presenta expresión diferencial en el CG y participa en su desarrollo. Por ejemplo, hsa_circ_0074362 está disminuido en tejidos tumorales, mientras hsa_circ_0000467 está elevado. Algunos circARN sirven como marcadores diagnósticos: hsa_circ_0000181 se reduce en tejido y plasma de CG, correlacionándose con metástasis. Además, circARN como circ_0027599 inhiben la proliferación celular al secuestrar miR-101, regulando el gen supresor PHLDA1. Por el contrario, circ_0067997 promueve el CG mediante el eje miR-515-5p/XIAP. Niveles altos de circPVT1 predicen mal pronóstico, al estimular la proliferación vía miR-125. Terapéuticamente, el silenciamiento de hsa_circ_0081143 sensibiliza células al cisplatino. El circARN también modula el metabolismo y microambiente tumoral: ciRS-7 activa la vía PTEN/PI3K/AKT, mientras circ-104916 inhibe la transición epitelial-mesenquimal (TEM).
Conclusión
El circARN emerge como un biomarcador prometedor para el diagnóstico y tratamiento del CG. Sin embargo, se requieren estudios multicéntricos para validar su utilidad clínica y dilucidar sus mecanismos moleculares. En el futuro, el circARN podría integrarse en estrategias de cribado y terapias personalizadas para el CG.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000908