Aplicación de la Amplificación de Sondas Dependiente de Ligación Múltiple en el Estudio Genético del Albinismo Oculocutáneo
El albinismo oculocutáneo (OCA) es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por mutaciones que afectan la síntesis de melanina y la biogénesis de los melanosomas. Con una prevalencia global de aproximadamente 1 de cada 17.000 individuos, el OCA presenta desafíos significativos en el diagnóstico y manejo debido a su variabilidad fenotípica. Aunque existen tratamientos sintomáticos, no hay cura definitiva. La heterogeneidad clínica dificulta la clasificación de los subtipos de OCA basada únicamente en características físicas, por lo que los análisis moleculares y genéticos son esenciales para un diagnóstico preciso, cribado de portadores y pruebas prenatales.
Los métodos tradicionales, como la secuenciación de Sanger y la secuenciación de próxima generación (NGS), han identificado mutaciones asociadas al OCA. Sin embargo, estos métodos suelen fallar en detectar la segunda mutación en algunos pacientes, especialmente cuando involucran variaciones en el número de copias (CNV). Las CNV, que incluyen deleciones o duplicaciones de segmentos genómicos, representan una proporción relevante de mutaciones patogénicas. La amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple (MLPA), descrita en 2002, ha surgido como una técnica eficaz para detectar CNV, incluidas reordenamientos intragénicos.
En este estudio, se seleccionaron 12 pacientes no relacionados con OCA para análisis genético. Previamente, se había identificado solo una mutación puntual en un alelo del gen de la tirosinasa (TYR) o del gen OCA2 mediante secuenciación de Sanger o NGS. Algunos datos de NGS sugirieron deleciones heterocigotas grandes. Clínicamente, todos presentaban hipopigmentación cutánea, capilar e iridiana, acompañada de nistagmo, fotofobia y discapacidad visual. Los familiares no afectados mostraban pigmentación normal.
Mediante MLPA, se detectaron deleciones heterocigotas grandes en 8 de los 12 casos (66,7%). Se identificaron siete tipos distintos de deleciones: dos en TYR y cinco en OCA2. Entre ellas, la deleción Ex1–24 en OCA2 (Paciente 2) y Ex1–5 en TYR (Paciente 6) no se habían reportado previamente en bases de datos como HGMD o 1000 Genomas. Todas las mutaciones se clasificaron como patógenas según los estándares del American College of Medical Genetics and Genomics. Dos mutaciones fueron de novo.
El OCA1, causado por mutaciones en TYR, conduce a la pérdida parcial o completa de la actividad de la tirosinasa. El OCA1A, la forma más grave, se caracteriza por piel y cabello blancos desde el nacimiento. En contraste, pacientes con OCA1B pueden desarrollar pigmentación residual. El OCA2, asociado a mutaciones en OCA2, regula el pH del melanosoma y la actividad de la tirosinasa. Estos pacientes presentan piel blanca, cabello amarillo e iris claros, junto con nistagmo y fotofobia, aunque la visión puede mejorar con la edad.
La variabilidad fenotípica del OCA subraya la necesidad de análisis moleculares para el diagnóstico definitivo y el consejo genético. Aunque la secuenciación de Sanger y NGS detectan mutaciones puntuales, suelen pasar por alto CNV, responsables de ~5,5% de las mutaciones patogénicas. La MLPA, con alta sensibilidad y especificidad, complementa la identificación de CNV. A diferencia de NGS, que detecta CNV en todo el genoma, la MLPA se limita a regiones específicas, pero su facilidad de uso la hace invaluable en el diagnóstico genético del OCA.
En conclusión, este estudio resalta el papel crítico de MLPA en casos donde métodos tradicionales no identifican la segunda mutación. Al detectar deleciones heterocigotas grandes, MLPA aporta una comprensión más integral de la base genética del OCA, facilitando diagnósticos precisos y asesoramiento genético informado para familias afectadas.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000356