Anemia hemolítica congénita grave causada por una nueva mutación compuesta heterocigótica en el gen PKLR en un niño chino
La anemia hemolítica congénita (AHC) comprende un grupo de trastornos caracterizados por la destrucción prematura de eritrocitos debido a defectos en su estructura, función o metabolismo. Estas alteraciones pueden surgir por anomalías en la hemoglobina, la membrana eritrocitaria o enzimas metabólicas. El cuadro clínico incluye anemia normocítica o macrocítica, reticulocitosis y niveles elevados de bilirrubina no conjugada. Presentamos el caso de un lactante chino han con AHC grave dependiente de transfusiones, secundario a mutaciones compuestas heterocigóticas novedosas en el gen PKLR, que codifica la piruvato quinasa (PK), enzima clave en la glucólisis anaeróbica.
El paciente, primer hijo de una pareja no consanguínea sin antecedentes de ictericia o anemia, nació por cesárea a las 36 semanas y 6 días por sospecha de sufrimiento fetal intrauterino. Al nacer, presentó palidez y dificultad respiratoria, con puntuación de Apgar de 8, 9 y 9 al minuto 1, 5 y 10, respectivamente. Su peso fue 3150 g. Los análisis iniciales mostraron anemia grave (Hb: 73 g/L; eritrocitos: 1,64 × 10^12/L; reticulocitos: 15,3%) e hiperbilirrubinemia total (307 µmol/L, principalmente indirecta: 280,8 µmol/L). Recibió fototerapia y transfusión sanguínea, mejorando su Hb a 119 g/L al alta.
A los dos meses, ingresó por palidez e hipomotricidad. Los estudios revelaron anemia normocítica grave (Hb: 41 g/L; VCM: 85,8 fL; HCM: 29,1 pg) y reticulocitosis (7,47%). Requirió transfusiones mensuales para mantener Hb entre 65-75 g/L. A los 3 años, seguía con anemia crítica, requiriendo transfusiones cada 4 semanas.
Los análisis mostraron hiperbilirrubinemia indirecta, haptoglobina de 60 g/L, pruebas de Coombs directa y Ham negativas, y expresión normal de CD59/CD55 en eritrocitos. La médula ósea evidenció hiperplasia eritroide. La actividad de G6PD y PK fue normal, pero estos resultados se consideraron no concluyentes por las transfusiones frecuentes. Los padres, asintomáticos, presentaron actividad de PK en límite inferior normal.
La secuenciación de nueva generación (NGS) de un panel de 600 genes asociados a enfermedades hematológicas identificó mutaciones compuestas heterocigóticas en PKLR y SPTA1. En PKLR se hallaron: c.941T>C (p.I314T), mutación patogénica no sinónima previamente descrita (variante Hong-Kong), y una delección frameshift novedosa, c.979delC (p.L327fs), denominada variante Chengdu. En SPTA1 se detectaron c.3334G>T (p.D1112Y) y c.6359C>G (p.T2120S), ambas novedosas. El análisis familiar confirmó que el padre era heterocigoto para c.941T>C (PKLR) y c.3334G>T (SPTA1), mientras la madre portaba c.979delC (PKLR) y c.6359C>G (SPTA1).
El modelado computacional mostró que la mutación c.941T>C altera el núcleo hidrofóbico del dominio conservador A de la PK, afectando residuos clave en la catálisis ácido-base y la unión de magnesio. La delección c.979delC provocó un codón de parada prematuro en la posición 329, generando una proteína truncada sin el dominio C y parte del A, lo que la hace inestable y no funcional. Por el contrario, las mutaciones en SPTA1 no afectaron significativamente la estructura de la α-espectrina. El análisis de proteínas de membrana eritrocitaria por SDS-PAGE mostró niveles normales de α-espectrina, y el frotis sanguíneo postesplenectomía reveló acantocitos, dianocitos y estomatocitos, sin esferocitos o eliptocitos típicos de alteraciones en SPTA1. Estos hallazgos sugirieron que la anemia se debía principalmente al déficit de PK.
A los 4 años, se realizó esplenectomía para manejar la anemia grave, sobrecarga férrica y esplenomegalia. Postintervención, la Hb aumentó a 103 g/L, pero posteriormente descendió a 70 g/L, requiriendo nueva transfusión. Seis meses después, la Hb se estabilizó entre 80-100 g/L.
Este caso subraya la relevancia del estudio genético en AHC, especialmente en casos complejos con múltiples mutaciones. La identificación de la variante Chengdu en PKLR amplía el espectro genotípico del déficit de PK y resalta la necesidad de investigar los mecanismos moleculares subyacentes. Además, evidencia los desafíos terapéuticos en formas graves de esta enfermedad, incluyendo el uso de esplenectomía como opción paliativa.
En conclusión, describimos un caso de anemia hemolítica congénita grave por mutaciones compuestas heterocigóticas en PKLR, incluyendo la nueva delección c.979delC (p.L327fs). Estos hallazgos enriquecen el conocimiento de la fisiopatología del déficit de PK y refuerzan el papel crucial del análisis genético en su diagnóstico y manejo.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000027