Ampliación del Fenotipo de la Mutación m.5703G>A en el Gen Mitocondrial tRNAAsn: de Miopatía Mitocondrial al Síndrome de Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos causados por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o nuclear, que generan alteraciones en la producción energética celular y afectación multisistémica. Estas enfermedades presentan una amplia heterogeneidad fenotípica debido a la naturaleza diversa de las mutaciones y al grado variable de compromiso tisular. Uno de estos trastornos es el síndrome de Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas Rasgadas (MERRF), caracterizado por mioclonías, epilepsia generalizada, ataxia cerebelosa y miopatía mitocondrial con fibras rojas rasgadas (RRFs). Otras manifestaciones incluyen hipoacusia, trastornos psiquiátricos y disartria. Más de 20 mutaciones puntuales heteroplásmicas se han asociado a MERRF, siendo la m.8344A>G en el gen MT-TK (tRNALys) la más frecuente (80% de los casos). Sin embargo, hasta el 10% de los pacientes no presentan mutaciones identificables, lo que refleja la complejidad genética de estas enfermedades.
La mutación m.5703G>A en el gen MT-TN (tRNAAsn) se había relacionado previamente con miopatía mitocondrial (MM), pero no con MERRF. Este reporte describe un paciente con MERRF típico portador de dicha mutación, ampliando tanto el espectro genotípico de MERRF como el fenotípico de la m.5703G>A.
Reporte de caso
Paciente masculino de 34 años, chino, con crisis tónico-clónicas generalizadas desde los 18 años (1 episodio/año durante 10 años). A los 23 años desarrolló mioclonías diarias en extremidades, tronco y cabeza, refractarias a ácido valproico y levetiracetam. A los 31 años presentó debilidad muscular generalizada, fatiga, oftalmoplejía bilateral, ptosis derecha, atrofia facial, disartria leve y disfagia. A los 32 años, agregó parestesias distales en miembros inferiores, marcha inestable e hipoacusia. Sin antecedentes familiares relevantes.
Hallazgos clínicos
Peso: 42 kg; talla: 176 cm. Disartria leve, oftalmoplejía con ptosis derecha, atrofia muscular facial y masticatoria. Fuerza muscular: 4/5 en extremidades. Ataxia en pruebas de talón-rodilla, marcha en tándem y Romberg. Hipopalestesia distal en miembros inferiores. Arreflexia generalizada.
Estudios complementarios
- Laboratorio: Creatina quinasa elevada (613 U/L; rango: 50–310 U/L). Lactato y hormonas tiroideas normales.
- Audiometría: Hipoacusia neurosensorial derecha.
- EEG: Complejos punta-onda generalizados.
- EMG: Daño miogénico y polineuropatía axonal sensitiva.
- RM cerebral: Atrofia cortical leve. RM muscular: Infiltración grasa en compartimento posterior de muslos y pantorrillas.
- Biopsia muscular: Fibras rojas rasgadas (RRFs), fibras azules rasgadas y fibras COX-negativas.
Genética
Secuenciación de nueva generación (NGS) del genoma mitocondrial y genes nucleares asociados a enfermedades musculares/epilépticas identificó la mutación m.5703G>A heteroplásmica en MT-TN (sangre: 61%; músculo: 77%). No se detectó en la madre. Sin otras variantes patogénicas.
Manejo y evolución
Se suspendió ácido valproico y se inició levetiracetam + clonazepam, con reducción de las mioclonías tras un mes.
Discusión
La m.5703G>A en MT-TN se había reportado en dos casos de MM con compromiso ocular precoz. Este caso muestra un fenotipo multisistémico (MERRF, oftalmoplejía crónica progresiva, neuropatía periférica), posiblemente relacionado con mayor carga mutacional en sangre (61% vs. 4-48% en casos previos). Hasta ahora, las mutaciones en MT-TN se asociaban principalmente a MM o oftalmoplejía; este es el primer reporte vinculándola a MERRF.
MERRF es genéticamente heterogéneo, con >20 mutaciones descritas, principalmente en genes de tRNA mitocondrial. La identificación de nuevos genotipos, como la m.5703G>A, subraya el papel crucial de la NGS en el diagnóstico de enfermedades mitocondriales.
Conclusión
Este caso amplía el espectro fenotípico de la mutación m.5703G>A (asociándola a MERRF) y el genotípico de MERRF. Refuerza la necesidad de estudios genéticos exhaustivos para optimizar el manejo de estas enfermedades.
REFERENCIAS
- Wang J, Zhang Y, Liang X, et al. Broadening the phenotype of m.5703G>A mutation in mitochondrial tRNAAsn gene. Chin Med J. 2023. Disponible en: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000151