Alta prevalencia de trombosis de los senos venosos cerebrales en siete pacientes chinos con deficiencia de cistationina β-sintasa
La deficiencia de cistationina β-sintasa (CBS) es un trastorno genético autosómico recesivo poco común que altera el metabolismo de la homocisteína, causando hiperhomocisteinemia (HHCY) grave. Esta condición se manifiesta con complicaciones multisistémicas, como discapacidad intelectual, anomalías oculares, deformidades esqueléticas y eventos trombóticos. Mientras la prevalencia global de complicaciones trombóticas en esta deficiencia oscila entre 23% y 42%, este estudio revela un predominio notable de trombosis de los senos venosos cerebrales (TSVC) en siete pacientes chinos, resaltando la necesidad de sospecha clínica rigurosa y cribado sistemático de trombofilia en esta población.
Presentación clínica y hallazgos diagnósticos
El estudio analizó retrospectivamente a siete pacientes de cinco familias chinas no relacionadas, diagnosticados con deficiencia de CBS entre julio de 2016 y julio de 2019. Cinco pacientes presentaron eventos vasculares agudos, principalmente TSVC, mientras dos hermanos asintomáticos se identificaron mediante cribado familiar. Entre los casos sintomáticos, tres desarrollaron epilepsia secundaria a TSVC, y dos mostraron trombosis auricular adicional. Los síntomas neurológicos (cefaleas, convulsiones, déficits focales) fueron frecuentes, coincidiendo con patrones de infarto venoso en neuroimágenes. Destaca que la TSVC fue la única manifestación clínica en dos pacientes (Pacientes 5 y 7), evidenciando la variabilidad fenotípica.
Anomalías oculares (luxación congénita del cristalino, miopía, estrabismo) aparecieron en cinco pacientes durante la infancia. Tres presentaron características esqueléticas (osteoporosis, cifoescoliosis, aracnodactilia), y cuatro manifestaron discapacidad intelectual, alteraciones conductuales o hiperpigmentación. Estos hallazgos subrayan el carácter pleiotrópico de la deficiencia de CBS y las dificultades diagnósticas tempranas.
Perfil bioquímico y genético
Todos los pacientes mostraron niveles plasmáticos elevados de homocisteína total (Hcy: 48–242 µmol/L; normal: 0–15 µmol/L) y metionina (127–438 µmol/L; normal: 8–50 µmol/L). Se observaron deficiencias graves de vitamina B12 (<50 pg/mL) y folato (<1 ng/mL). Los análisis de ácidos orgánicos urinarios descartaron otros errores metabólicos.
La secuenciación genética identificó ocho mutaciones distintas en CBS. La mutación más prevalente, c.833T>C (p.I278T), ocurrió en dos pacientes, con homocigocidad en el Paciente 5. Seis pacientes presentaron heterocigosis compuesta, incluyendo tres variantes novedosas exclusivas en poblaciones chinas: c.949A>G, c.407T>C y c.551T>C. Estos perfiles difieren de cohortes no chinos, sugiriendo especificidad étnica en el espectro mutacional.
Respuesta terapéutica y evolución clínica
El tratamiento inicial con altas dosis de vitaminas B (mecobalamina 0,5–1,5 mg/día, ácido fólico 5–15 mg/día, vitamina B6 30–60 mg/día) normalizó la Hcy en los Pacientes 5 y 7 en un mes. La sensibilidad a piridoxina se evaluó con dosis crecientes (300–600 mg/día). Los Pacientes 3 y 4 mostraron reducción significativa de Hcy (<50 µmol/L), mientras los Pacientes 1, 2 y 6 fueron resistentes, manteniendo Hcy >100 µmol/L pese a betaina (3–6 g/día) y dieta restrictiva.
La anticoagulación (heparina no fraccionada seguida de warfarina) logró recanalización parcial en todos los casos de TSVC, sin recurrencias durante el seguimiento (mediana: 16 meses; rango: 6–36 meses). Sin embargo, el Paciente 4 falleció por hemorragia cerebral a los dos años, vinculada a falta de adherencia terapéutica y comorbilidades psicológicas.
Correlaciones genotipo-fenotipo
La mutación c.833T>C, asociada a sensibilidad a piridoxina en Pacientes 5 y 7, se correlacionó con enfermedad vascular de inicio tardío sin afectación multisistémica. Las mutaciones novedosas c.551T>C y c.949A>G (heterocigosis compuesta en Pacientes 3 y 4) mostraron sensibilidad parcial (Hcy: 32–41 µmol/L). En contraste, c.407T>C y c.919G>A (Pacientes 1, 2, 6) conferieron resistencia completa, requiriendo terapias agresivas. Estos hallazgos respaldan la relación entre la ubicación mutacional (dominio catalítico de CBS) y la actividad enzimática residual.
Implicaciones clínicas
Esta cohorte destaca la TSVC como manifestación cardinal en pacientes chinos, a diferencia de las trombosis arteriales predominantes en poblaciones occidentales. Recomendaciones clave incluyen:
- Cribado universal de Hcy en eventos trombóticos inexplicados, especialmente TSVC.
- Pruebas genéticas tempranas en casos de HHCY con estatus normal de MTHFR.
- Estratificación terapéutica: Ensayos progresivos con piridoxina antes de declarar resistencia.
- Vigilancia continua de parámetros metabólicos y de coagulación.
La identificación de mutaciones específicas en China (c.949A>G, c.407T>C, c.551T>C) amplía las bases genéticas y facilita cribados poblacionales. Además, la supervivencia observada en TSVC destaca avances en el manejo agudo del ictus.
Conclusión
Este estudio aporta perspectivas críticas sobre el espectro fenotípico y la arquitectura genética de la deficiencia de CBS en China. La alta prevalencia de TSVC exige vigilancia diagnóstica, mientras la terapia guiada por genotipo podría optimizar resultados. Futuras investigaciones deben explorar secuelas neurológicas a largo plazo y protocolos costo-efectivos para poblaciones de riesgo.
doi:10.1097/CM9.0000000000001013