Akkermansia muciniphila en la enfermedad inflamatoria intestinal y el cáncer colorrectal
Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) es una bacteria anaerobia gramnegativa aislada e identificada por primera vez en las heces de una mujer caucásica sana en la Universidad de Wageningen en 2004. Esta bacteria coloniza de manera estable el intestino humano aproximadamente un año después del nacimiento y representa del 1% al 4% de la microbiota intestinal total. A. muciniphila se especializa en la degradación de la mucina, una glicoproteína presente en el moco, que utiliza como única fuente de carbono y nitrógeno. La bacteria se localiza predominantemente en la capa mucosa intestinal del huésped, con mayor abundancia en el ciego, donde la producción de mucina es más activa. Aunque la degradación de mucina suele asociarse a patógenos, A. muciniphila no exhibe patogenicidad. Reside únicamente en la capa mucosa externa sin penetrar la capa interna. Estudios recientes revelan su papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis intestinal.
A. muciniphila y la disbiosis de la microbiota intestinal
La disbiosis, o desequilibrio de la microbiota intestinal, se ha vinculado estrechamente con el desarrollo y progresión de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), incluyendo colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC). El cáncer colorrectal (CCR), especialmente el asociado a colitis (CAC), también está relacionado con la EII, un factor de riesgo significativo para el CCR. Curiosamente, la abundancia de A. muciniphila se correlaciona inversamente con trastornos metabólicos, conocidos por aumentar el riesgo de CCR. Suplementos de A. muciniphila, proteínas específicas de su membrana externa (Amuc_1100), proteínas secretadas (como la proteína inductora del péptido similar al glucagón-1) o vesículas extracelulares han demostrado aliviar enfermedades metabólicas en humanos y ratones. Estos hallazgos sugieren que A. muciniphila es un miembro beneficioso de la microbiota intestinal, capaz de modular diversos trastornos. Sin embargo, su papel en la EII y el CCR sigue siendo inconcluso, ya que factores ambientales como la dieta, probióticos y medicamentos influyen significativamente en la composición del microbioma.
A. muciniphila en la inflamación intestinal y la tumorogénesis
Se ha observado una menor colonización y abundancia de A. muciniphila en pacientes con CU y EC. Modelos animales con colitis experimental inducida por sulfato de dextrano (DSS) o ácido 2,4,6 trinitrobencenosulfónico (TNBS) también muestran una reducción en su abundancia. En el CAC inducido por azoximetano (AOM)/DSS, se registra una disrupción de la microbiota intestinal, caracterizada por mayor abundancia de bacterias dañinas (como Desulfovibrio y Helicobacter) y menor presencia de bacterias beneficiosas (incluyendo Lactobacillus, Bifidobacterium, A. muciniphila y Faecalibaculum). Además, la abundancia de A. muciniphila en biopsias de colon se correlaciona inversamente con los niveles de trimetilamina N-óxido, un factor de riesgo para el CCR. Estudios previos indican que A. muciniphila podría diferenciar entre CCR/CAC y controles sanos debido a su reducida abundancia. No obstante, algunos estudios reportan hallazgos contradictorios, con mayor abundancia en pacientes con CCR. También se ha observado un aumento en ratones propensos a colitis con mutaciones genéticas (como muc2) o deficiencias en interleucina (IL)-10. Estas discrepancias podrían explicarse por diferencias en el estado de salud, actividad de la enfermedad y funciones genéticas, requiriéndose estudios a gran escala para establecer causalidad.
Intervenciones dietéticas dirigidas a A. muciniphila
La dieta modula la microbiota, el metaboloma y la inmunidad intestinal. Las dietas cetogénicas alivian la colitis al reducir células linfoides innatas del grupo 3, con aumento reproducible de A. muciniphila. Alimentos fermentados protegen contra colitis inducida por patógenos o DSS al incrementar su abundancia. Extractos de frutas, vegetales y carnes inhiben la colitis y aumentan A. muciniphila. Fitoquímicos como derivados del ácido cafeico, miricetina, resveratrol y polisacáridos enriquecen esta bacteria y brindan beneficios en modelos murinos. Sin embargo, fibras insolubles de hoja de cebada y péptidos de clara de huevo mejoran la colitis mientras inhiben su expansión. Sustancias del huésped, como ácidos biliares primarios/secundarios, vitamina D y α-cetoglutarato, aumentan A. muciniphila, protegiendo contra colitis o regulando la integridad de la barrera intestinal.
Probióticos y A. muciniphila
Cada vez más probióticos se emplean para mejorar la EII y el CCR mediante regulación inmunológica y modulación de la microbiota. Tratamientos con Lactobacillus pentosus alivian síntomas de colitis, acompañados por mayor abundancia de A. muciniphila y producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Mezclas probióticas con Bifidobacterium infantis y Lactobacillus acidophilus mejoran la colitis inducida por DSS al incrementar Bifidobacterium, Akkermansia y Lactobacillus. Además, probióticos solos o combinados con proteínas terapéuticas o extractos vegetales reducen el volumen tumoral y aumentan A. muciniphila en modelos de CAC. Sin embargo, algunos probióticos disminuyen su abundancia, indicando que su eficacia puede ser especie-específica. Los mecanismos subyacentes incluyen interacciones con células epiteliales e inmunes, y producción de metabolitos beneficiosos.
Intervenciones farmacéuticas dirigidas a A. muciniphila
La exposición a antibióticos modula significativamente la abundancia de A. muciniphila. Tratamientos con metformina enriquecen esta bacteria y alivian la inflamación en colitis. Inhibidores del TLR4 como TAK-242 promueven su crecimiento y muestran potencial terapéutico en CU. Nanomedicinas de ácido hialurónico-bilirrubina regulan respuestas inmunes y enriquecen A. muciniphila. Inhibidores de HuR como MS-444 aumentan su abundancia y atenúan la tumorogénesis en modelos de CCR. Medicinas tradicionales chinas también se asocian con su expansión y efectos antiinflamatorios. No obstante, fármacos como la berberina reducen su abundancia mientras previenen el CAC, sugiriendo que A. muciniphila puede actuar como intermediario en intervenciones farmacológicas.
Intervención de A. muciniphila en EII y CCR
Evidencia emergente sugiere que A. muciniphila podría ser un agente probiótico para mejorar la colitis y el CCR. Administración oral de la cepa DSM 22959 acelera la recuperación de colitis en ratones, aumentando el grosor del moco y niveles de muc2. La cepa ATCC BAA-835 alivia colitis inducida por DSS mediante interacciones microbio-huésped. Vesículas extracelulares, Amuc_1100 y bacterias pasteurizadas mejoran la integridad de la barrera intestinal y la respuesta inmune. Tratamientos pasteurizados elevan metabolitos anti-envejecimiento y anti-cáncer (AGCC, poliaminas, ácidos biliares) y reducen el CAC al expandir linfocitos CD8+. Sin embargo, en ratones genéticamente susceptibles (déficit de IL-10), A. muciniphila puede promover colitis, destacando la importancia de considerar genotipos y estados patológicos en terapias basadas en microbiota.
Conclusiones y perspectivas
La disbiosis es una característica de los trastornos intestinales, y el equilibrio simbiótico con A. muciniphila se altera en EII y CCR. Su aumento se asocia con prevención de estas enfermedades tras intervenciones dietéticas, probióticas o farmacológicas. Sin embargo, estudios animales también revelan correlaciones negativas, sugiriendo que A. muciniphila podría actuar como «aliado y enemigo». La aplicación de sus vesículas extracelulares o proteínas como Amuc_1100 muestra eficacia contra EII y CCR, aunque los mecanismos moleculares requieren mayor investigación. El descubrimiento de nuevas cepas o derivados podría revelar enfoques innovadores para el tratamiento de trastornos intestinales. En conjunto, A. muciniphila ofrece nuevas esperanzas para el uso de probióticos en la prevención y terapia de enfermedades intestinales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001829