Actualización sobre el papel de los ARN no codificantes en el vitiligo
El vitiligo es un trastorno cutáneo desfigurante prevalente caracterizado por la ausencia selectiva de melanocitos funcionales, que afecta al 0,5 %-1 % de la población mundial. La patogénesis del vitiligo es compleja e implica múltiples factores, como autoinmunidad, estrés oxidativo, factores genéticos y ambientales, y anomalías metabólicas. Sin embargo, ningún factor individual explica completamente la progresión de esta enfermedad. Estudios recientes destacan el papel de los ARN no codificantes (ARNnc) en la regulación del vitiligo. Este artículo proporciona una actualización integral sobre el rol de los ARNnc, particularmente microARNs (miARNs), ARN largos no codificantes (ARNlnc) y ARN circulares (ARNcirc), en la patogénesis del vitiligo.
MicroARNs en el vitiligo
Los miARNs son ARNnc cortos (≈22 nucleótidos) que regulan la expresión génica al unirse al complejo silenciador inducido por ARN (RISC), reprimiendo la transcripción o escindiendo el ARNm. En el vitiligo, se han identificado perfiles de expresión diferencial de miARNs en lesiones cutáneas, células mononucleares de sangre periférica (CMSP), suero y exosomas de queratinocitos. Estos miARNs regulan significativamente el estrés oxidativo, la autoinmunidad y la biología de los melanocitos.
Estrés oxidativo y miARNs
El estrés oxidativo es central en la patogénesis del vitiligo. Estudios demuestran un desequilibrio entre sistemas prooxidantes y antioxidantes en pacientes. Por ejemplo, la expresión de miR-211 está disminuida en la línea celular PIG3V y en muestras cutáneas de pacientes, mientras que su diana, PGC1A, está aumentada. La restauración de miR-211 revierte parcialmente las tasas de consumo de oxígeno (OCR) en células PIG3V, y el silenciamiento de PGC1A reduce los niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además, miR-421 está sobreexpresado en modelos de estrés del retículo endoplásmico (RE) en melanocitos humanos, disminuyendo RIPK1. El silenciamiento de miR-421 reduce mediadores apoptóticos relacionados con estrés del RE y activa la vía PBK/AKT/mTOR, asociada a supervivencia celular, sugiriendo a miR-421 como diana terapéutica potencial.
Autoinmunidad y miARNs
El vitiligo también se considera una enfermedad autoinmune. La expresión de miR-155 está disminuida en linfocitos T de pacientes, reduciendo células T reguladoras (Treg) y aumentando linfocitos CD8+. Similarmente, miR-21-5p está disminuido en CMSP, mientras que STAT3 está elevado. La sobreexpresión de miR-21-5p aumenta la proporción Treg/células T efectoras (Teff) al dirigirse a STAT3. Otro estudio muestra que miR-3940-5p está disminuido en CMSP de pacientes con vitiligo no segmentario, incrementando la proliferación de linfocitos T y niveles de IL-2RG, sugiriendo que el eje miR-3940-5p-IL-2RG contribuye al desarrollo del vitiligo.
Biología de melanocitos y miARNs
La desregulación en melanocitos, influenciada por factores genéticos y no genéticos, conduce a la despigmentación. La sobreexpresión de miR-21-5p en melanocitos reduce SOX5, β-catenina y CDK2, mientras aumenta MITF, indicando un mecanismo compensatorio insuficiente. Seis miARNs (miR-185, miR-202, miR-525-5p, miR-326, miR-518a-5p y miR-518c) sobreexpresados en lesiones disminuyen TRP1 en queratinocitos. El genotipo TT de miR-196a-2 prevalece en pacientes, alterando posiblemente la expresión de tirosinasa (TYR). Los exosomas de queratinocitos de lesiones (VLK) presentan disminución de miR-200c, aumentando SOX1 en melanocitos, lo que suprime genes de melanogénesis. Exosomas con miR-330-5p reducen la producción de melanina y TYR. Además, el eje p53-TRPM1/miR-211-MMP9 influye en la migración de melanocitos, mejorando la repigmentación. Los niveles elevados de miR-9 en lesiones reducen E-cadherina e integrina β1, pero la radiación UVB revierte este efecto, facilitando la migración de melanocitos.
ARN largos no codificantes en el vitiligo
Los ARNlnc (>200 nucleótidos) están emergiendo como reguladores en el vitiligo. MALAT1, un ARNlnc de 8000 nucleótidos, regula el empalme de ARNm y actúa como ARN endógeno competitivo. En VLK, el aumento de MALAT1 y la disminución de miR-211 sugieren que MALAT1 secuestra miR-211, elevando SIRT1, lo que protege a los queratinocitos del daño por UVB. La expresión disminuida de TUG1 se correlaciona con la actividad del vitiligo. Además, el polimorfismo rs10087240 en PVT1 se asocia significativamente con susceptibilidad al vitiligo en poblaciones europeas.
ARN circulares en el vitiligo
Los ARNcirc, con estructura de bucle cerrado, participan en redes regulatorias miARN-ARNm. Por ejemplo, el eje circ_0087961-miR-27a-3p-PAXILLIN está relacionado con el vitiligo. La paxilina, una proteína adaptadora de 69 kDa, promueve la adhesión de melanocitos, sugiriendo que esta red podría estar implicada en su patogénesis.
Conclusión
La investigación sobre ARNnc en el vitiligo, especialmente ARNlnc y ARNcirc, está en etapas iniciales. Evidencia acumulada respalda su potencial en la regulación del estrés oxidativo, autoinmunidad y biología de melanocitos. Los miARNs derivados de exosomas son clave en comunicación intercelular. Avances teóricos podrían ofrecer nuevas opciones diagnósticas y terapéuticas para el vitiligo.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001900