Actualización sobre el papel de los ARN largos no codificantes en la psoriasis

Actualización sobre el papel de los ARN largos no codificantes en la psoriasis

La psoriasis es un trastorno cutáneo inflamatorio crónico mediado por el sistema inmunológico, caracterizado por hiperplasia epidérmica, diferenciación anormal de queratinocitos (KCs) y angiogénesis excesiva. Con una prevalencia global que oscila entre 0,09% y 11,43%, la psoriasis conlleva importantes cargas económicas y comorbilidades, como enfermedades cardiovasculares, trastornos metabólicos y afecciones autoinmunes. Aunque su etiología exacta sigue siendo desconocida, la desregulación de las respuestas inmunitarias que involucran a células dendríticas (DCs), linfocitos T y KCs es central en su patogénesis. Evidencia reciente destaca a los ARN largos no codificantes (lncARNs) como reguladores críticos de la expresión génica a nivel transcripcional, post-transcripcional y traducional. Esta revisión sintetiza hallazgos recientes sobre los roles de los lncARNs en la psoriasis, enfocándose en sus mecanismos en KCs, linfocitos T y DCs, y explora su potencial como biomarcadores y dianas terapéuticas.

LncARNs en la desregulación de queratinocitos

Los queratinocitos son fundamentales para mantener la homeostasis epidérmica, pero su hiperproliferación y diferenciación alterada son características distintivas de las lesiones psoriásicas. La expresión aberrante de marcadores de diferenciación, como la reducción de queratina K1/K10 y la elevación de K6/K16/K17, subraya la disfunción de los KCs. Los lncARNs modulan estos procesos a través de redes moleculares complejas:

LncRNA-MSX2P1:
Sobreexpresado en lesiones psoriásicas, MSX2P1 actúa como ARN endógeno competidor (ceRNA) al secuestrar miR-6731-5p, desreprimiendo así S100A7 (psoriasina). Esto promueve la proliferación de KCs, inhibe la apoptosis y amplifica citocinas proinflamatorias (IL-12b, IL-23, TNF-α) mediante la activación de NF-κB. La estimulación con IL-22 aumenta aún más MSX2P1, vinculándolo a la inflamación psoriásica.
MIR31HG:
Sobreexpresado en psoriasis, MIR31HG induce la proliferación de KCs al provocar la detención en la fase G2/M. Su expresión depende de NF-κB, ya que la estimulación con citocinas (IL-17A, TNF-α) aumenta sus niveles, mientras que los inhibidores de NF-κB los suprimen. Este lncARN representa una diana potencial para frenar la hiperproliferación.
LncRNA-H19:
H19 promueve la diferenciación de KCs al secuestrar miR-130b-3p, que normalmente suprime la desmogleína 1 (DSG1), una proteína clave para la adhesión celular. La diferenciación inducida por calcio aumenta H19, mientras que la inhibición de miR-130b-3p restaura los niveles de DSG1, destacando el papel de H19 en la integridad epidérmica.
RP6-65G23.1:
Este lncARN está sobreexpresado en KCs estimulados por citocinas (IL-17A, TNF-α). Su silenciamiento reduce la proliferación, induce apoptosis y detiene el ciclo celular en G1/S al suprimir las vías de AKT y ERK1/2. Por el contrario, su sobreexpresión incrementa proteínas anti-apoptóticas (Bcl-2 y Bcl-xL), exacerbando la supervivencia de KCs.
MEG3:
Subexpresado en psoriasis, MEG3 inhibe la proliferación de KCs al dirigirse a miR-21, que normalmente reprime la caspasa-8. La restauración de MEG3 aumenta caspasa-8 y Bax (pro-apoptóticos), reduciendo Bcl-2 y reequilibrando la apoptosis en KCs psoriásicos.
PRINS:
Inducible por estrés, PRINS está elevado en epidermis no lesionada de pacientes, sugiriendo un papel en la susceptibilidad. Regula la localización de nucleofosmina (NPM) bajo estrés por UVB y modula la apoptosis mediante G1P3, una proteína anti-apoptótica inducida por interferón.
HOTAIR y HULC:
HOTAIR exacerba la apoptosis de KCs inducida por UVB al aumentar PKR, activando citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6). HULC, mediante la vía JAK/STAT, promueve autofagia y apoptosis mediadas por BNIP3, agravando el daño por UVB.
PRANCR y LINC00941:
PRANCR mantiene la proliferación de KCs regulando la vía TP53-CDKN1A-DREAM-CHR, mientras que LINC00941 suprime la diferenciación prematura al inhibir SPRR5, un regulador positivo de la diferenciación epidérmica.

LncARNs en la inmunidad mediada por linfocitos T

La psoriasis implica la activación del eje Th1/Th17 y un desequilibrio Treg/Th17. Los lncARNs ajustan funciones de los linfocitos T:

FLICR:
Expresado en linfocitos T reguladores (Tregs), FLICR regula negativamente Foxp3, un factor de transcripción clave para Tregs. Su deficiencia estabiliza la expresión de FoxP3 en condiciones de baja IL-2, mejorando la actividad supresora de Tregs. Este lncARN modula la tolerancia inmunológica, con implicaciones en la desregulación autoinmune de la psoriasis.
PRINS:
Además de su papel en KCs, PRINS es inducido por citocinas derivadas de linfocitos T (IFN-γ) en epidermis psoriásica, vinculando la activación de linfocitos T con respuestas al estrés epidérmico.

LncARNs en la función de células dendríticas

Las células dendríticas conectan la inmunidad innata y adaptativa, impulsando la inflamación psoriásica mediante la activación de linfocitos T.

MALAT1:
Sobreexpresado en DCs estimuladas por LPS, MALAT1 promueve tolerancia inmunológica al aumentar la expresión de DC-SIGN. Secuestra miR-155, que reprime PU.1, un activador transcripcional de DC-SIGN. Las DCs con sobreexpresión de MALAT1 inducen diferenciación de Tregs y suprimen linfocitos T efectores, sugiriendo un papel regulador en la atenuación de la inflamación.

LncARNs como biomarcadores potenciales

Estudios genómicos identifican lncARNs desregulados en tejidos psoriásicos, ofreciendo potencial diagnóstico y pronóstico:

PSORS1C3:
Localizado en el locus de susceptibilidad PSORS1, los SNP de PSORS1C3 (ej. rs15721489) se correlacionan con riesgo de enfermedad, aunque la desequilibrio de ligamiento con HLA-Cw∗0602 complica su interpretación.
ANRIL:
SNPs (rs1333048, rs4977574, rs10757278) en este lncARN, asociados con enfermedades inmunes, muestran riesgo significativo para psoriasis. Haplotipos como C-A-G-A son protectores, mientras que C-A-G-G y T-C-G-G aumentan el riesgo.
CARD14 y otros:
El lncARN CARD14, que se superpone con CARD14 (activador de NF-κB), está sobreexpresado. SNP como rs9902358 alteran su estructura secundaria, afectando potencialmente su función. Otros candidatos (LINC00302, LNC-AP000769.1-1:2) exhiben patrones de expresión específicos de la enfermedad.
Firmas transcriptómicas:
Secuenciación de ARN revela 2.194 lncARNs desregulados en lesiones, incluyendo LNC-SLC6A14-1:1 (sobrexpresado) y NONHSAT044111 (subexpresado). Redes de coexpresión vinculan lncARNs con vías inmunes y de diferenciación, donde el 40% de lncARNs novedosos muestran expresión diferencial.

Implicaciones terapéuticas y desafíos

Los lncARNs ofrecen nuevas vías terapéuticas, pero enfrentan obstáculos:

Mecanismos de acción: Redes ceRNA (ej. MSX2P1/miR-6731-5p/S100A7) y vías de señalización (NF-κB, AKT/ERK) son puntos de intervención.
Entrega de terapias: Estrategias basadas en ácidos nucleicos (oligonucleótidos antisentido, CRISPR) requieren sistemas de administración eficientes.
Desarrollo de biomarcadores: Se necesita validación a gran escala de perfiles de expresión y SNP para su traducción clínica.

Conclusión

Los lncARNs son integrales en la patogénesis de la psoriasis, regulando proliferación de KCs, activación de células inmunes y cascadas inflamatorias. Sus roles como ceRNAs, modificadores epigenéticos y reguladores de señalización resaltan su potencial terapéutico. Futuras investigaciones deben esclarecer relaciones causales, optimizar mecanismos de administración y validar biomarcadores en poblaciones diversas. Integrar la biología de lncARNs en el manejo de la psoriasis podría revolucionar las estrategias terapéuticas, abordando necesidades no satisfechas en esta enfermedad compleja.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001243