Accidente cerebrovascular isquémico en nefropatía membranosa primaria con anticuerpos anti-receptor de fosfolipasa A2 positivo: características clínicas y de neuroimagen
La nefropatía membranosa primaria (NMP) es la principal causa de síndrome nefrótico en adultos, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos IgG4 dirigidos contra el receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R) en podocitos. Si bien la tromboembolia venosa es una complicación reconocida del síndrome nefrótico, los eventos tromboembólicos arteriales, incluido el accidente cerebrovascular isquémico (ACV-I), son raros. Este estudio analiza las características clínicas y de neuroimagen del ACV-I en pacientes con NMP anti-PLA2R positivo, explorando la relación entre el ACV-I y la enfermedad renal autoinmune.
Cohorte de pacientes y criterios diagnósticos
Se incluyeron 12 pacientes diagnosticados con ACV-I y NMP anti-PLA2R positivo en el Peking University First Hospital entre 2015 y 2018. Todos cumplieron criterios clínicos de NMP y presentaron anticuerpos séricos anti-PLA2R detectados mediante ELISA. Ocho pacientes tuvieron confirmación histopatológica de NMP, con depósito de PLA2R en glomérulos verificado por inmunofluorescencia. El ACV-I se confirmó mediante resonancia magnética (RM) craneal, identificando lesiones con imágenes de difusión ponderada (DWI).
Características clínicas y factores de riesgo
La edad media al inicio del ACV-I fue 59,9 ± 12,2 años. Los factores de riesgo prevalentes incluyeron hipertensión (10/12), dislipidemia (9/12) y tabaquismo (6/12). Se observó hipoalbuminemia (<3,5 g/dL) en 9/12 pacientes, reflejando proteinuria en rango nefrótico. Niveles elevados de dímero D, indicativos de hipercoagulabilidad, se registraron en 8/12 casos. El perfil autoinmune mostró positividad para anticuerpos antinucleares (ANA) solo en un paciente (título 1:100), descartando vasculitis sistémica o enfermedades del tejido conectivo como causas del ACV-I.
Etiología y clasificación del ACV-I
Según los criterios TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), la etiología se clasificó:
- Oclusión de pequeña arteria (SAO): 11/12 pacientes presentaron infartos lacunares en regiones subcorticales.
- Embolismo no cardíaco: 6/12 pacientes mostraron infartos multiterritoriales, atribuidos a hipercoagulabilidad secundaria a NMP.
- Aterosclerosis de gran arteria (LAA): 3/12 pacientes tenían estenosis arterial significativa.
- Etiología indeterminada: 3/12 casos por evaluaciones vasculares incompletas.
No se identificaron fuentes cardioembólicas a pesar de ecocardiogramas y monitoreo Holter normales.
Hallazgos de neuroimagen
La RM reveló patrones distintivos:
- Distribución de infartos: Las regiones subcorticales se afectaron en todos los casos, con compromiso del lóbulo frontal en 11/12, parieto-occipital en 8/12 y temporal en 7/12. Lesiones adicionales incluyeron ganglios basales (5/12), zonas periventriculares (5/12), tronco cerebral/cerebelo (4/12) y cuerpo calloso (2/12).
- Infartos lacunares: Se identificaron 0–16 lacunas (media 4,5 ± 5,0), sin correlación entre su número y los niveles de anticuerpos anti-PLA2R (Spearman r = -0,575; P = 0,064).
- Cambios en la sustancia blanca (CMH): Evaluados con la escala ARWMC, 11/12 pacientes presentaron CMH. El compromiso subcortical fue universal, con afectación frontal en 11/12, parieto-occipital en 7/12 y temporal en 7/12. Los puntajes globales ARWMC variaron de 1 a 14 (media 7,8 ± 5,0), con 45% en puntaje 3 (CMH grave). La severidad del CMH no se correlacionó con los títulos de anti-PLA2R (Spearman r = 0,152; P = 0,655).
Recurrencia y pronóstico
Dos pacientes experimentaron ACV-I recurrente:
- Paciente 1: Recurrencia a los 2 meses del evento inicial pese a terapia con dabigatrán, con nuevos infartos periventriculares y en cuerpo calloso.
- Paciente 4: Recurrencia a los 4 meses.
En el seguimiento a 12 meses, ninguno de los 6 pacientes evaluados logró remisión completa (proteinuria <0,3 g/24h), y solo uno alcanzó remisión parcial (<3,5 g/24h). Comparados con poblaciones generales de NMP, los pacientes con ACV-I mostraron menores tasas de remisión (16,7% vs. 58,2%) y mayor recurrencia (16,7% vs. 8,7%), sugiriendo que el ACV-I podría indicar enfermedad renal refractaria.
Niveles de anticuerpos anti-PLA2R e implicaciones
Los niveles séricos medios de anti-PLA2R fueron 97,3 ± 81,0 RU/mL (rango: 21–279 RU/mL). Destaca que 12/14 pacientes con NMP y ACV-I eran anti-PLA2R positivos, superando la tasa de seropositividad del 58,8% en la cohorte general de NMP del hospital. Esto sugiere que títulos elevados de anti-PLA2R podrían ser un factor de riesgo para ACV-I, posiblemente por daño endotelial inmunomediado o hipercoagulabilidad. Pacientes con embolias (mediana 88,5 RU/mL) y LAA (84,0 RU/mL) presentaron niveles similares, indicando que la carga de anticuerpos no determina por sí sola el mecanismo del ACV-I.
Mecanismos fisiopatológicos
Se proponen mecanismos multifactoriales:
- Hipercoagulabilidad: El síndrome nefrótico induce pérdida urinaria de proteínas anticoagulantes (p. ej., antitrombina III) y elevación de factores protrombóticos (fibrinógeno, dímero D).
- Aterogénesis: La dislipidemia grave (LDL >160 mg/dL en 9/12) acelera la aterosclerosis, explicando ACV-I por LAA.
- Enfermedad de pequeños vasos cerebrales (EPVC): La presencia ubicua de CMH e infartos lacunares sugiere microangiopatía crónica, exacerbada por hipertensión y depósito de complejos inmunes.
Implicaciones clínicas y direcciones futuras
La alta prevalencia de EPVC e infartos multiterritoriales en NMP resalta la necesidad de manejo agresivo de factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, dislipidemia) y tromboprofilaxis. Sin embargo, el papel de la inmunosupresión en reducir el riesgo de ACV-I sigue incierto, ya que 4/12 pacientes desarrollaron ACV-I bajo esteroides/inmunosupresores. Futuros estudios deberán explorar si los títulos de anti-PLA2R o vías inmunes específicas contribuyen directamente al daño cerebrovascular.
En conclusión, el ACV-I en NMP anti-PLA2R positivo se explica por una tríada de hipercoagulabilidad, aterosclerosis acelerada y EPVC. La neuroimagen muestra predilección por infartos subcorticales y multiterritoriales, con CMH severos que indican microangiopatía avanzada. Los desenlaces renales y neurológicos desfavorables subrayan la necesidad de atención integrada nefrológica y neurológica en esta población de alto riesgo.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000610